兩河流域，即幼發拉底河和底格里斯河流域，又稱美索不達米亞，在希臘文中的含義為"河間之地"。幼發拉底河，在阿拉伯語中被稱為伯拉大河，長2700公里，流域面積444，000平方公里，是西亞地區最大、最長的河流。幼發拉底河起源於土耳其高原地區，在土耳其中部，數條支流加入，構成幼發拉底河上游區域。在土耳其東南部，哈布林河加入，成為幼發拉底河最重要的支流。幼發拉底河在土耳其境內長度僅為全長的30%，但其流量的94%來自土耳其山區。在今敘利亞哈拉布（阿勒頗）東北120公里處，幼發拉底河進入今敘利亞境內。在進入今伊拉克境內時，幼發拉底河幾乎與底格里斯河平行，兩河之間最寬距離不超過160公里。幼發拉底河流域年流量28億立方米，在四、五月間流量最大。幼發拉底河自古以來就是中東地區的交通要道，因其水流平緩，早期居民就很早就在幼發拉底河上航行，它還是重要的界河。西亞地區第二大河流底格里斯河發源於亞美尼亞高原，總長約1840公里。主要支流為大小扎布河、底亞拉河等。起源於今土耳其境內的大扎布河和起源於伊朗高原的小扎布河是底格里斯河的發源地，在上游地區，底亞拉河加入，它起源於伊朗高原。在中游和下游，陸續有5條以上支流匯入底格里斯河。今天的底格里斯河上游流經亞美尼亞和亞述地區，在下游與幼發拉底河匯合組成阿拉伯河流入波斯灣，阿拉伯河長190公里，在古代，阿拉伯河並不存在，基本在今兩河匯合處，兩河已經分別流入波斯灣。

古代兩河流域氣候不似今天一樣乾燥，氣候為大陸性亞熱帶半乾旱型別，北部和東北部山區為地中海型氣候，季節只有冬夏兩季，雨季從每年12月至次年2月（在山區從11月至次年4月），冬季最高氣溫16度，最低氣溫2度，有時有霜凍。夏季炎熱乾燥，白天最高氣溫可達49度，夜晚最低氣溫也僅為26度。年平均降水量為154毫米，但60%的地區降水量低於100毫米，而東北部山區則為1200毫米。古代的波斯灣海平面高於現代，氣候也較現代更加溼潤，年降水量推測在200—400毫米之間。

兩河流經地區地形各異，上游主要是山脈和高原，中游以丘陵和草原為主，下游為沖積平原，在波斯灣入海前形成大片沼澤。在兩河流域地區東部和東北部是伊朗高原和扎格羅斯山脈，西北部是陶魯斯山脈，西部經敘利亞巴勒斯坦地區與地中海相連，南部為敘利亞沙漠和阿拉伯沙漠，東南部為波斯灣。這樣的地形地勢決定了兩河流域地區的生產生活方式，在中上游，農業生產以畜牧業和天然農業為主；而在下游地區，農業生產主要依靠人工灌溉，園林業和漁業是重要的輔助生產部門。此外，幼發拉底河河水平緩，不利於大型船隻航行，灌溉為主要功能，但小型船隻可以通行，特別是古代兩河流域人用蘆葦和瀝青製造的平底船至今仍是幼發拉底河航運的主要工具。