東漢開國後，西域諸國曾多次請求光武帝劉秀重新設定西域都護，以保護西域諸國免遭匈奴的侵害。然而，劉秀卻一而再地拒絕，這是為什麼呢？

西域一直是漢帝國對外經略的重點，自張騫提出“斷匈奴右臂”的計劃以來，西漢政府向來認為，欲徹底打敗匈奴，必先控制西域。王莽篡權後，西域諸國脫離中原政權的控制。當中原陷於內亂時，匈奴藉此良機重新控制了西域諸國。匈奴人在西域的統治是極其殘酷的，諸國必須向匈奴繳交大量的苛捐雜稅，因此許多國家反倒懷念起西漢帝國時的都護時代，那是一個安定的時代。

西域國家想擺脫匈奴的奴役，只能向東漢政府求助。

建武十四年（38年），莎車國與鄯善國派使節到東漢首都洛陽，請求重新設立西域都護府。然而這一請求遭到光武帝的拒絕，他認為內亂甫定，國力仍然有待恢復，而西域過於遙遠，要重新控制西域，勢必要使滿目瘡痍的帝國再受戰爭之苦。

建武十七年（41年），莎車國王再度派遣使者抵東漢，請求設立西域都護。光武帝劉秀左右為難，最後想了一個折衷的方法，頒給莎車國王“漢大將軍”的大印。西域諸國獲悉莎車國得到東漢政府的支援後，紛紛脫離匈奴的統治，轉而歸附莎車國。豈料莎車王是一個野心勃勃的人，他以“漢大將軍”的大印四處招搖撞騙，對不聽其號令的西域國家不斷征討，並要求諸國繳交重賦，其統治比匈奴人還要殘酷。

建武二十一年（45年），西域車師、鄯善、焉耆等十八個國家聯合派遣王子入侍中國，懇請東漢政府設立西域都護，以保護西域諸國。十八位王子聲淚俱下，頓首痛哭，然而劉秀仍然認為中國內亂甫定，北方邊境未寧，婉言拒絕。

建武二十二年（46年），得知東漢政府無意設立西域都護之後，莎車王更加肆無忌憚，向東擊破鄯善，擊殺龜茲國王。鄯善王再次上書光武帝：“願再次遣送太子入侍，懇請漢政府設西域都護；如果西域都護不來，我們只能被迫投靠匈奴了。”

光武帝的回覆給鄯善王潑了一桶冷水：“現在漢帝國的使者與軍隊都無法派遣，如果西域諸國力不從心，東西南北，任你們自擇了。”光武帝這番話，無異將西域拱手讓給了匈奴。收到回信後的鄯善王，從頭到腳一片冰冷，只好投靠匈奴。不久之後，位於西域交通咽喉地帶的車師國也被迫投降匈奴。

由於光武帝不願介入西域，使得因饑荒而實力大減的匈奴得以捲土重來，控制鄯善、車師這兩個地處西域交通咽喉的國家，進而再度控制整個西域。

光武帝一生雄才大略，然而獨在西域問題上處理不太好。

西域特殊的地理位置，決定了它是漢、匈兩國必爭的戰略要地。而且西域是絲綢之路重要的一段，對東漢帝國有著巨大的經濟利益，經西漢時代一百多年的經營，漢帝國在這裡的根基十分牢固。

東漢政府本來可以毫不費力地控制西域，設立西域都護府，可是這個機會浪費了。日後東漢政府耗費了十數年的時間，才能得以重新控制該地。