雌激素是調節女性發育和生殖的關鍵激素，同時對能量代謝有著重要調節作用。抗癌藥物他莫昔芬對於治療雌激素受體陽性乳腺癌非常有效，然而卻伴隨著潮熱、疲勞和骨質改變等副作用。儘管這些化療的負面影響嚴重損害了病人的生活質量，人們對其作用機理卻知之甚少。

近日，加州大學洛杉磯分校Stephanie Correa 團隊的張智博士（論文第一作者）等在eLife雜誌上發表了題為 Estrogen receptor alpha in the brain mediates tamoxifen-induced changes in physiology in mice的文章，透過組織特異性基因敲除和單細胞測序，發現位於下丘腦的雌激素受體alpha （ERα）是介導他莫昔芬引起潮熱等代謝副作用的關鍵靶點。在小鼠下丘腦中選擇性敲除ERα則完全阻斷了他莫昔芬處理所引起的產熱增加、活動降低及骨質變化。

研究人員首先在小鼠上模擬他莫昔芬給藥所帶來的體溫調節紊亂等副作用。他們發現持續4 周模擬臨床劑量的他莫昔芬皮下注射，能夠顯著降低小鼠的核心體溫，同時伴隨著褐色脂肪產熱的減少和尾部散熱的增強。此外，他莫昔芬處理降低了小鼠的活動量卻增加了小鼠的骨密度。他莫昔芬透過作用於細胞的雌激素受體 alpha（ERα）來抑制癌細胞增殖，由於ERα在中樞下丘腦廣泛存在，且對體溫、活動和骨質有著密切的調節作用，研究員推測他莫昔芬所帶來的這些代謝副作用，可能作用於中樞下丘腦。透過微滴分選單細胞測序技術，研究人員發現在他莫昔芬的作用下，下丘腦各型別細胞的轉錄組發生了顯著的改變，其中以神經元和室管膜細胞基因的表達變化最為強烈。進一步針對神經元細胞進行分析，研究員鑑定出了受他莫昔芬影響較為突出的細胞代謝通路以及相應的分子靶點，為改進他莫昔芬的藥物治療提供了理論依據。

接下來，為了研究下丘腦ERα在他莫昔芬影響正常生理代謝功能中的作用，研究人員在小鼠下丘腦中靶向敲除ERα，並再次觀察他莫昔芬對小鼠以上生理指標和下丘腦轉錄組的影響。有意思的是，條件性敲除ERα幾乎逆轉了他莫昔芬對下丘腦神經元和室管膜細胞的基因轉錄調控模式。即原來受他莫昔芬上調的基因，在ERα敲除後受他莫昔芬下調；反之原來下調的基因則改為上調。同時，他莫昔芬所造成的體溫下降、活動減低以及骨質改變等生理變化在敲除鼠中均不再受到影響。這些結果證明了下丘腦ERα在他莫昔芬影響正常生理改變中的主導作用。

此項研究揭示了化療藥物他莫昔芬副作用產生的神經分子機制，為設計無副作用的新藥物（如不過血腦屏障的雌激素受體調節劑）提供了新的思路。該研究得到了楊霞實驗室及研究團隊的大力支援。

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