東邪西毒》講述了歐陽鋒的人生經歷以及他和黃藥師、大嫂、洪七等人的故事。歐陽鋒的性格玩世不恭又有職業道德，他嘲弄的看待世界，卻又是一個很有聲望的殺手經紀人和客棧老闆。歐陽鋒在兄長成婚的那天離家出走，因為嫂子是他最愛的女人。他隱居在沙漠小鎮，經營著一家旅店，專為結識往來的過客，也做著為他人尋找殺手的生意。後來歐陽鋒火燒了小店，返回故鄉，人稱西毒。

主要是講剪不斷理還亂的感情糾葛。

歐陽鋒（張國榮飾）愛上了一個女人（張曼玉飾），這個女人也愛他，可是歐陽鋒有個自卑的心理“要想不被別人拒絕，就要先拒絕別人”，不敢向這個女人表白，女人也是個倔強的人，非要等歐陽鋒主動提出帶她走，兩人僵持很久，女人賭氣嫁給了歐陽鋒哥哥，變成了他嫂子，歐陽鋒傷心之餘，離開白駝山，在沙漠裡開了一家幫人牽線報仇的小酒館。

黃藥師（梁家輝飾）是歐陽鋒的朋友，暗戀歐陽鋒的嫂子，他每年去看歐陽鋒一次，因為大嫂想知道歐陽鋒的訊息，黃藥師以這個為藉口每年桃花開的時候就可以去見大嫂一次。他想體會被人喜歡的感覺，所以勾引了很多女子，其中包括好友盲劍客（梁朝偉飾）的妻子桃花（劉嘉玲飾），以及偶遇的大燕國公主慕容嫣（林青霞飾）。盲劍客離家找黃藥師報仇。慕容嫣得不到黃藥師的愛，患了精神分裂症。

孤女（楊采妮飾）弟弟為馬賊所殺，她找到歐陽鋒，希望他幫忙找人殺馬賊，但她沒錢，歐陽鋒拒絕了她，盲劍客幫她殺馬賊，死於馬賊之手。

洪七（張學友飾）是丐幫中人，拋下妻子闖蕩江湖，妻子找到了他，洪七幫孤女報了仇，戰鬥中斷了根手指，養好傷後帶著妻子一起闖蕩江湖。

歐陽鋒大嫂在多年後後悔自己當初的決定，“最好的時候最愛的人不在身邊”，鬱鬱而終，臨死前託黃藥師帶了一罈能讓人忘記過去的醉生夢死酒給歐陽鋒，黃藥師喝了酒後忘記了前事，只記得自己喜歡桃花，後隱居桃花島。

歐陽鋒返回白駝山。

武俠的殼，講都市人的孤獨。

金庸小說的殼，演的卻是古龍的小說。

每個人都很孤獨，每個人都愛而不得。

挺哀傷的。