蒙毅的祖先是齊華人，他的祖父蒙驁，從齊國西入秦國侍奉秦昭襄王，官至上卿，蒙家世代都可謂是忠將。

始皇二十六年，蒙恬率軍打敗齊國，拜為內史。

天下一統後，蒙恬率30萬軍隊揮師北上，抗擊匈奴，並且徵壯丁修築長城，構造北部防線。

而蒙家世代為忠良，秦始皇因此對蒙恬之弟蒙毅格外親近，蒙毅因此位至上卿，出行可乘一輛車，在府可坐到始皇帝面前。蒙恬主外作戰，蒙毅則輔佐秦始皇，為其出謀劃策。在當時的朝廷這兩兄弟可謂是風光無兩。

一次，趙高犯了大罪，蒙毅判定趙高死罪，剝奪其官職。而秦始皇聽信趙高讒言也想起趙高服侍的也不錯，就放過了趙高，這也為之後埋下伏筆。

秦始皇三十七年（前210年）冬天，秦始皇巡遊已到會稽，但途中突然患病，始皇帝便派遣蒙毅折回會稽禱告山川。可惜蒙毅還為等到，秦始皇在沙丘這個地方就給病死了。

而太監趙高此時則想扶持胡亥繼承皇位，但眼前的蒙毅又是趙高的眼中釘，肉中刺，於是趙高與丞相李斯、公子胡亥密謀造反，趙高改旨立胡亥為太子，定下公子扶蘇和蒙恬死罪。

並且管制蒙恬兵權，趙高誣陷蒙毅有還胡亥之心，胡亥聽信趙高之言，將蒙毅囚於代郡。

後胡亥將蒙毅殺害，一代忠良竟冤死於此，真是可悲。

與兄蒙恬同是秦始皇時期的人，在秦始皇統一中國時，蒙毅的祖父蒙驁、父親蒙武，都是秦國著名的將領，為秦國攻城略地，出生入死，奪得了幾十座城池，為始皇統一中國，立下了汗馬功勞。蒙毅的哥哥蒙恬做了將軍,深受始皇的推崇和信任。蒙恬在外擔當軍事重任；蒙毅在內為始皇出謀劃策，被譽為忠信大臣。----“始皇甚尊寵蒙氏，信任賢之。而親近蒙毅，位至上卿，出則參乘，入則御前。恬任外事而毅常為內謀，名為忠信，故雖諸將相莫敢與之爭焉”《史記》 佞宦趙高犯罪當誅，是由蒙毅依法經辦的。始皇念及趙高平常辦事勤勉盡力，又赦免了他。從此與蒙毅結下怨仇。始皇巡遊會稽，中途駕崩，封鎖訊息。李斯、趙高、胡亥暗中策劃，迫使公子扶蘇自殺，擁立胡亥為二世皇帝。趙高曾私下侍奉胡亥，深得胡亥寵幸。趙高趁機捏造罪名，日夜毀謗蒙氏，終於把蒙氏兄弟處死。