1900年6月，“八國聯軍”侵略中國。1901年9月，清政府被迫簽訂《辛丑條約》，賠償白銀4.5億兩，史稱“庚子賠款”。1904年美國表示所得賠款“原屬過多”，可用於“退款辦學”。經中美雙方多次商談，於1908年確定退款辦學相關事宜。美國伊利諾伊大學校長詹姆士1906年給美國總統《備忘錄》中的一段話反映了美國退款辦學的真實目的：“我們現在一定能夠使用最圓滿和巧妙的方式，控制中國的發展——這就是說，使用那從知識上與精神上支配中國領袖的方式。”“商業追隨精神上的支配，比追隨軍旗更可靠。”

1909年7月，清政府設立遊美學務處，附設遊美肄業館。1911年4月，遊美肄業館改名清華學堂。1911年4月29日，清華學堂在清華園開學。

清華大學校慶日即是以這天為準，考慮到校友能夠參加校慶的實際便利，決定以每年四月最後一個週日為校友返校日。今天是清華大學108歲華誕。

1912年10月，清華學堂更名為清華學校，歸北京政府外交部管轄，學制8年，分中等、高等兩科，高等科學生畢業後一般插入美國大學二、三年級。

1916年清華學校正式提出改辦完全大學，1925年設立大學部，同年設立國學研究院，開始向完全的大學過渡。

1928年，清華學校更名為國立清華大學，由教育部、外交部共管。1929年5月，南京國民政府決定，國立清華大學專屬教育部管轄。