最常見病因為繼發於右心室擴張、瓣環擴大的功能性關閉不全，原發病常為風溼性二尖瓣病、先天性心臟病（肺動脈狹窄、艾森曼格綜合徵）和肺心病。直接引起器質性三尖瓣關閉不全的病因較少，其中最常見者為先天性疾病：三尖瓣下移畸形（Ebstein畸形），其他尚有感染性心內膜炎、三尖瓣脫垂、類癌綜合徵、心內膜心肌纖維化等。三尖瓣關閉不全，右心室收縮時血液反至右心房，右心房升高，導致體迴圈淤血和肝腫大。三尖瓣關閉不全多由肺動脈高壓及三尖瓣擴張引起。其病因根據三尖瓣結構是否正常分為兩大類：功能性和器質性三尖瓣關閉不全。前者是在正常的瓣膜上由於右室收縮壓和/或舒張壓的升高、右心室的擴大和三尖瓣環擴張而導致三尖瓣關閉不全。多繼發於各種心臟和肺血管疾病，如常見於顯著二尖瓣病變及慢性肺心病，累及右心室的下壁心肌梗塞，風溼性或先天性心臟病肺動脈高壓引起的心力衰竭晚期，缺血性心臟病，心肌病；器質性三尖瓣關閉不全較少見，如風溼性三尖瓣炎後瓣膜縮短變形，常合併三尖瓣狹窄；先天性Ebstein畸形；感染性心內膜炎所致的瓣膜毀損；三尖瓣脫垂，此類病人多伴有二尖瓣脫垂，常見於馬方綜合徵；亦可見於右心房黏液瘤，右心室心肌梗塞及胸部外傷後。後天性單純的三尖瓣關閉不全可發生於類癌綜合徵，因類癌斑塊常沉著於三尖瓣的心室面，並使瓣尖與右心室壁粘連，從而引起三尖瓣關閉不全，此類病人多同時有肺動脈瓣病變。三尖瓣關閉不全時常有右心明顯擴大。