毛紀學問精深，文筆出色，曾為太子老師，深為皇帝賞識。但終因過於耿直，不改前衷，堅持己見，苦諫未果而惹惱了皇帝，幾次降職而復升。毛紀有功拒受祿，因推世宗登位有功，明世宗非常感激，封毛紀為伯爵，毛紀堅決辭謝，奉勸皇帝收回成命。他的高風亮節深得滿朝官員讚揚。毛紀於1524年阻止明世宗樹生父地位時，引起明世宗發怒，毛紀固持己見，無法說服皇帝，決定辭職歸鄉，得到批准。毛紀做為一個封建社會的官使，能嚴於律己，不為名利所動，堅持正義，忠於職守的品格是難能可貴的。

毛紀，成化年間的進士，在明武宗時期成為東閣大學士，後明世宗時期爆發“大禮儀之爭”，楊廷和辭去首輔職位，毛紀成為首輔。那麼怎麼看待這位內閣首輔毛紀？

毛紀是個正直敢言的大臣，不會刻意討好皇帝。當時，烏斯藏的使臣對武宗說，他們那的活佛可以預知人的禍福。而武宗迷信佛教，決定撥出白銀100餘萬兩，命太監率錦衣衛130人、士兵數千人前往迎接。毛紀知道以後是竭力反對，認為這隻會勞民傷財，徒增百姓們的負擔，可明武宗是想一出是一出，堅決要迎接活佛，但毛紀不懼武宗，仍堅持自己的意見，最終讓武宗放棄了這個想法。

而且毛紀不會隨意改變自己的立場，始終堅持自己的本心。楊廷和他們因大禮儀之事跟嘉靖帝鬧崩，辭去了官制，於是毛紀被嘉靖帝選為首輔，毛紀並沒有因此對嘉靖帝感恩戴德，一直堅持自己的立場，還千方百計營救因諫爭而下獄的官員。就算明世宗親自出馬三番五次給毛紀做工作，毛紀也是不動聲色，不給嘉靖一點面子，他義正言辭說到：“臣於陛下，敢舉以為告。夫要結朋奸，背君報私，正臣平日所痛憤而深疾者。有一於此，罪何止罷黜！”毛紀平生最厭惡的就是結黨營私，他不承認嘉靖帝給他扣的屎盆子。

毛紀因嘉靖帝的威脅，就主動請求退休並告老還鄉，致仕以後的毛紀安享田園之樂，與世無爭。