靖王爺為救愛女性命，不得不病急亂投醫，找來了滄州的鄉下郎中喜來樂。沒想到被宮裡太醫王天和斷為絕症的格格，竟被喜來樂用奇招救活。靖王爺惜才用計把他留下，更是把他全家老小和滄州的“一笑堂”搬來京城以及將他在鄉下的老相好寡婦賽西施和她的店“食為天”搬到了“一笑堂”的對面。從此一向目中無人的王太醫就與喜來樂結下了樑子，屢屢對喜來樂暗下毒手。命大的喜來樂不僅每每躲過暗算，更是憑藉自創的偏方怪招在京城獲得了神醫的名號。

戊戌變法失敗，魯正明作為變法死黨，他怕自己受不了酷刑挖出暗中支援變法的靖王爺，求喜來樂將自己藥死，喜來樂陷入極度矛盾之中，他最終還是給魯正明下了死藥，隨即被王太醫指為變法亂黨，再次被押進刑部死牢。關鍵時刻，胡氏將下毒藥毒死魯正明的罪名攬在自己身上，臨死前，她將老公和全部的家業託付給了賽西施。喜來樂與賽西施一家人被髮配到黑龍江，民國初年，他們回到闊別十數年的京城。老年的王天和得了怪病，已經是氣息奄奄，喜來樂出於仁義，懷著複雜的心情為王天和開了救命的藥方子。但是，當王天和知道是喜來樂開的藥，他無顏吞嚥被自己追殺、陷害了十幾年的喜來樂的救命藥，將藥罐打翻在地，羞愧憤怒地死去。“一笑堂”和“食為天”重新開張，生意紅紅火火，歷經磨難後，喜來樂和賽西施最終走在一起。

《神醫喜來樂》講述在是清朝末期光緒年間慈禧太后統治之下一個草根出身的民間郎中喜來樂憑藉自己幾乎是神功蓋世的醫學技能先後在王爺府和皇宮透過給妃子太后等一等人物瞧病，高度擴充人氣和知名度，在他的老家滄州和京城遍地圈粉，因此上也得罪了同行太醫王天合，憑藉著自己高明卓越的醫術，仁義厚道的本性，精明睿智的頭腦一路與王天合鬥智鬥勇，沿著這樣的故事情節，與此同時也演繹了她和美女寡婦賽西施在感情中相知相許，兩情相悅，卻由於原配夫人的阻攔，各種客觀因素一直無法花好月圓，但是最終緣分前定，有情人終成眷屬的故事，故事因在戊戌變法中與核心關鍵人物魯正明之死而達到高潮，喜來樂一家終因所佔隊伍的背景原因，加之被冤家對頭王天和死咬著不放，最終犧牲了原配夫人胡氏，而他們一家也被髮配黑龍江，十年之後，隨著上層政治力量的大變，喜來樂一家重新返京，與徒兒張德福和妻子賽西施重整旗鼓，一笑堂，食為天重新開業，故事在圓滿的喜慶中落幕。