公元前5～前2世紀初，月氏人遊牧於河西走廊西部張掖至敦煌一帶，勢力強大，為匈奴勁敵。約在武帝元朔元年（公元前128年）漢使張騫至其國，以後往來漸密。國內分為休密、雙靡、貴霜、胖頓、都密五部歙侯。公元前 177年前不久，月氏擊破敦煌附近另一個小遊牧部落烏孫，殺其王難兜靡，奪其地，難兜靡子獵驕靡初生，其部落逃奔匈奴。公元前 177 ～前176年間，匈奴冒頓單于遣右賢王大敗月氏。公元前 174年，匈奴老上單于立，不久又大敗月氏，殺其王，以其頭為飲器。月氏大多數部眾遂西遷至伊犁河流域及伊塞克湖附近，原居此地的塞種大部分被迫南遷到興都庫什山以南。 月氏在河西走廊留下小部分殘眾與祁連山間羌族混合 ，號稱小月氏， 而西遷之月氏從此被稱為大月氏。至公元前139～前129年間，烏孫王獵驕靡長大，為其父報仇，遂率部眾西擊大月氏，奪取伊犁河流域等地。大月氏再次被迫南遷，過大宛，定居於阿姆河北岸。公元前 1 世紀初葉，大月氏又征服阿姆河南的大夏。至公元初，五部歙侯中貴霜獨大，建立貴霜帝國。大月氏人的兩次遷徙對中亞地區的歷史影響至巨。它造成希臘化的巴克特里亞王國（大夏）滅亡，促使塞種入侵印度北部，並引起漢武帝派張騫出使西域，從而開闢絲綢之路。

公元前177年，匈奴右賢王率匈奴精騎襲擊了河西走廊的月氏國，給月氏帶來了毀滅性的打擊，所有被俘虜的月氏人被匈奴人屠殺殆盡，倖存的月氏人向中亞地區遷徙。公元前124年大月氏人進入巴克特里亞，佔領了這一地區。公元前後，大月氏貴霜部落建立了貴霜王朝。公元241年，貴霜帝國被波斯薩珊帝國皇帝阿爾達希爾一世征服。今天普遍認為，在印度北部古賈邦的古賈人是大月氏的後代，他們自己也認為他們是貴霜的遺民，先民來源於大月氏部落。當初留在甘肅的小月氏部落，他們與羌人為鄰，但依附匈奴人。河西的匈奴瓦解後，小月氏自稱“胡”（即匈奴），與漢王朝聯合對抗鄰近的羌人。三國以後，小月氏和羌人開始融合，並從歷史記錄上消失了，他們最終歸宿可能融合到了甘肅，青海以及新疆東部的羌族，漢族以及其他民族中去了。