要說PD-1耐藥的問題，首先，我們來了解一下PD-1是什麼 : 正常人外周血中存在一定比例表達PD-1的T細胞，PD-1被認為參與了細胞程式性死亡通路，它的兩個配體分別是PD-L1，PD-L2。PD-1在免疫疾病中發揮著重要的調控作用，特定的抗體可以阻斷活化T細胞表面的程式死亡PD-1受體，挽救被消耗的T細胞，增強抵抗腫瘤的能力，從而免疫細胞消滅癌細胞，達到控制腫瘤的效果。

目前，PD-1是治療腫瘤手段中很熱門的一種免疫療法，相對於一刀切的放療化療，PD-1免疫療法是調動自身免疫細胞消滅癌細胞，更加安全，精準。但是PD-1治療也會發生耐藥的情況，癌細胞在機體免疫細胞追殺的過程中，又開發新的路徑，新的表達，因為癌細胞的特點就是沒有固定的程式可走，它們的基因表達十分混亂，可以說是一支基因突變的大軍，PD-1只能對大多數的癌細胞起作用，那些漏網之魚就不斷髮展壯大，殺完了這一波那一波又生長起來，總有癌細胞僥倖存活又大面積擴散。當治療不起作用，就意味著PD-1已經"被耐藥"了。

這種耐藥也分真假，如果在使用PD-1治療過程中，發現腫瘤進展，那麼說明已經耐藥，這個時候通常建議PD-1與靶向藥物結合，或者進行放療化療，對癌細胞重新洗牌，重新尋找合適的免疫療法，如果停止使用PD-1後，腫瘤有進展，這種是假耐藥，也就是說PD-1是可以繼續使用的。這種情況通常臨床專家會建議，控制好PD-1的使用頻次，儘量延長藥。

PD-1/PD-L1免疫療法是當前備受矚目的新一類抗癌免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統抵禦癌症，透過阻斷PD-1/PD-L1訊號通路，也就是阻斷了免疫抑制訊號，是免疫細胞重新發揮抗腫瘤作用，從而使癌細胞死亡。免疫治療具有治療多種型別腫瘤的潛力。目前獲批的癌種涵蓋惡性黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部鱗癌、尿路上皮癌、結直腸癌、腎癌、肝癌等等。

然而就如化療藥和靶向藥一樣，PD1/PDL1免疫療法同樣面臨著耐藥的問題。當PD1耐藥之後該怎麼辦？

首先要明確PD1使用過程中是不是真的耐藥。免疫治療過程中有個專有名詞叫“假性進展”。意思是指PD1單抗治療中，患者影像學顯示病灶增大，按傳統療效評價標準RECIST判定為進展，然而患者後期反而出現腫瘤縮小，這種“先增後減”的模式稱之為“假性增大”。這種現象最初在黑色素瘤的免疫治療試驗中發現，隨著隨訪的延長及更多癌種的應用，才真正被大家所認知。也就是說，假性進展並不是真的耐藥。

PD1免疫治療耐藥主要分三種，1.靶點缺失性耐藥 腫瘤不表達PDL1，或者沒有T淋巴細胞，這種腫瘤對PD1免疫治療不可能有效果。2.原發耐藥 這一類患者是指腫瘤微環境中有PD-L1，也有T細胞，但病人對PD-1/PD-L1抗體治療沒有反應。這種情況比較少見。3.繼發耐藥 剛開始治療有反應，但在治療過程中出現疾病進展，再使用也無效，這一種才是真正的耐藥。

如何解決耐藥問題？

1.PD-1無效後更換PD-1抗體，比如K藥無效後使用O藥，部分病人仍有效，DCR為45%。或者PD1無效後試著更換成PD-L1。

2.免疫與放化療聯合 有研究顯示，在非小細胞肺癌中吉西他濱可以和PD-1抗體配合，發揮較好的協同作用。而放療可以在一定程度上逆轉PD-１抗體的耐藥。免疫治療聯合輔助放療，也將成為一種有效的治療模式。

3.更換成CTLA-4抗體或者雙免聯合 比如在非小細胞肺癌中，具有高腫瘤突變負荷的患者使用納武單抗與伊匹木單抗聯合治療，顯示出較好的效果。

4. 如果是區域性進展，可以考慮先區域性治療（放療、射頻等），間隔一段時間後繼續使用原來的免疫治療藥物，有可能仍然有效。

癌症患者主要治療手段之一就是藥物治療（化療、靶向和免疫藥物）。但是幾乎目前所有的藥物，在患者長時間使用後都會產生耐藥性，使藥物對癌細胞的作用明顯下降。導致癌症迅速復發，這是癌症治療失敗的主要原因之一。癌症的耐藥性很好理解，就是腫瘤細胞對藥物不再敏感。

分為原發耐藥和繼發耐藥。原發耐藥是指患者本身腫瘤細胞有一部分是敏感的，另一部分是耐藥的，藥物可以殺死敏感的腫瘤細胞，但另一部分耐藥的還在持續增長，一定時間後，大部分腫瘤細胞都由耐藥性細胞組成，這時的藥物就起不到什麼作用。繼發耐藥是指在一定時間的藥物作用下，腫瘤細胞本身也在不斷的變異進化中，使藥物進不到細胞內部，無法殺死細胞。產生將癌症控制到一定程度後又復發的情況。當患者出現耐藥性的情況下，我們應該怎麼做呢？

靶向藥物出現耐藥性

靶向藥物是使藥物或其載體能瞄準特定的病變部位，並在目標部位蓄積或釋放有效成分，對細胞內特定基因發揮作用。這時出現耐藥性，需要我們先進行基因檢測，找到再次突變的基因，針對這些再次突變的基因修改治療方案，更換有針對性的藥物。

化療藥物出現耐藥性

化學藥物在殺死腫瘤細胞時也會損害正常細胞。目前研究顯示五種耐藥相關蛋白，包括P-糖蛋白、多藥耐藥相關蛋白、肺耐藥相關蛋白、谷膚甘肽轉移酶-π、拓撲異構酶II。當耐藥相關蛋白基因發生改變的時候，化療藥物在這些蛋白的作用下被從癌細胞內泵出到細胞外，從而失去發揮作用的場所。狡猾的癌細胞還會活化藥物轉運蛋白，將細胞內藥物排出細胞外。於是隨著時間的延長，病情逐漸發展，逐步惡化。在部分試驗中，表觀遺傳抑制劑的前期治療暫時逆轉了化療的耐藥性。考慮到這些新興的資料，看起來表觀遺傳學藥物是有可能幫助克服化療耐藥，提高化療敏感性。

免疫藥物出現耐藥性

免疫治療不是直接針對癌細胞的，癌細胞本身會分泌一些物質，使它周圍的淋巴細胞功能下降，不足以殺死自己。免疫藥物可以啟用淋巴細胞，使其重新戰鬥。

常用的PD-1免疫藥物耐藥後建議再次進行活檢，找到耐藥的具體原因，就有可能有新的解決辦法。

克服耐藥性大致可以從改變腫瘤微環境、不同方式的聯合治療、個性化用藥入手。在聽從醫囑的同時，我們自身也可以進行一些輔助性治療，如微生態治療，它是復原細胞微環境的基礎。建議輔助補充微生態製劑脆弱擬桿菌BF839幫助患者減輕腫瘤耐藥性、緩解放化療毒副作用、抑制腫瘤細胞生長、增強抵抗力、重塑免疫系統。