1949年4月20日，第二野戰軍遵照中央軍委的命令，與第三野戰軍並肩發起渡江戰役。4月21日黃昏，第二野戰軍自馬壋和貴池間突破敵長江防線，乘勝追殲潰逃之敵。至5月6日，切斷敵東南大動脈浙贛線，解放皖南及閩浙贛邊區廣大地區，並參加了接管南京、南昌等城市的工作。

根據中央軍委關於進軍華南和西南的指示，劉伯承、鄧小平同志於8月19日下達了“川黔作戰的基本命令”。11月，第二野戰軍主力在第一野戰軍和第四野戰軍各一部的協同下，以大迂迴、大包圍的行動，向川黔進軍，舉行了成都戰役。野戰軍第4兵團在參加解放廣東和廣西的作戰後與第四野戰軍一部向雲南進軍。至12月底，殲滅胡宗南等部90餘萬人（包括敵軍起義、投誠在內）。

1950年春，野戰軍主力一部發起滇南戰役，殲滅敵人2.5萬多人。3月中旬至4月初，我軍另一部挺進西昌，殲敵萬餘人。至此，西南全境除西藏外，均獲得解放。1950年2月22日，中央軍委指示，以第二野戰軍的領導機構為基礎，成立西南軍區，賀龍任司令員，鄧小平任政治委員，下轄西康、川西、川北、川東、川南、雲南、貴州、西藏8個軍區。5月，根據黨中央和中央軍委的決定，第二野戰軍併入西南軍區，取消兵團和野戰軍機構。

在第一、第四野戰軍各一部主力部隊協同下，進行西南戰役，解放了四川、貴州、雲南、西康；隨後，又抽調一部分主力部隊進軍西藏，促使和平解放了西藏。在戰鬥中，第二野戰軍官兵犧牲3.7萬餘人，其中團以上幹部200人。為華人民解放事業作出了巨大貢獻。