該作的故事發生在前作的故事一個星期後的美國東南方，包括美國佐治亞州的沙瓦那和新奧爾良法國區，遊戲共有五個章節和一個DLC，包括“死亡中心”、“一面之緣DLC”、“黑暗狂歡節”、“沼澤激戰”、“暴風驟雨”及“教區”。 1.死亡中心： 緊接著遊戲動畫，四人趕不上乘搭在酒店天中臺疏散倖存者的直升機。唯有嘗試到附近一個用作第二疏散點的購物中心尋找逃生方法。 2.消逝： 四人用跑車逃離購物中心之後，經過一段吊橋，他們需要到達對岸重新放下吊橋才能繼續前進。而且在這裡他們遇到了一代中的三位主人公，另一位老軍人比爾已經犧牲。 3.黑色狂歡夜（Dark Carnival）： 跑車駛至高速公路時發現道路被汽車的殘骸堵塞，唯有途步穿越遊樂場並利用遊樂場內的舞臺煙火和燈光引起直升機的注意。 4.沼澤激戰： 四人在登上直升機後發現駕駛員被感染，結果直升機在附近一個火車站墜毀。活下來的四人穿過一個沼澤並在附近的種植園中暫避。在種植園中四人透過無線電他們聯絡上一艘船的船長。 5.暴風驟雨： 四人想去新奧爾良，但船長表示船隻沒有足夠的燃料前往。因此四人在暴雨之中到附近的加油站尋找柴油。 6.教區： 得到船長的幫助，四人終於到達新奧爾良。表面看來軍方仍然在疏散倖存者，但當四人抵達疏散點才發現軍方為了防止病毒進一步擴散，準備轟炸橋樑。