該小說講述了一段跨越半個多世紀的愛情故事：男女主人公在二十歲的時候沒能結婚，因為他們太年輕了；經過各種人生曲折之後，到了八十歲，他們還是沒能結婚，因為他們太老了。在五十年的時間跨度中，作者展示了所有愛情的可能性，所有的愛情方式。

該小說不僅表達了“經歷愛情的折磨是一種尊嚴”，更重要的是展現了哥倫比亞的歷史。戰爭和霍亂威脅著拉美人民的生命，而人為的破壞加劇了人與自然的對立，人的社會孤獨感使人與人之間缺乏理解信任，心理距離加大。

小說開始於烏爾比諾醫生，他前來檢查摯友傑勒米雅·德薩因特·阿莫烏爾的遺體。阿莫烏爾在60歲的時候自殺，為的是不再變老。回到自己的家中，醫生髮現自己心愛的寵物鸚鵡正停在一株芒果樹的頂上，當他試圖抓住它的時候，迎向了自己的死亡。

弗洛倫蒂諾·阿里薩選擇了這個時候向烏爾比諾的妻子費爾米娜·達薩表白了心跡，但是她被他的唐突，以及自己所感到的內心深處觸發出的情感所嚇退。當他們都年輕的時候，她和弗洛倫蒂諾互相交換了許多熾熱的情書，並且曾經決定結婚。而再次見到他時，費爾明娜卻“驚慌地自問，怎麼會如此殘酷地讓那樣一個Phantom在自己的心間佔據了那麼長時間”，並對他說“忘了吧”。 弗洛倫蒂諾則珍守著對她的渴望，並且決心為她保持童貞直到他們最終能夠走到一起。然而他很快發現自己用放縱的生活來排遣分離的空虛，費爾米娜嫁給了烏爾比諾醫生，成為了他忠實的伴侶。而醫生本人也有著相似但比較簡短的一段前事。

只有在烏爾比諾死後弗洛倫蒂諾才重新檢視對費爾米娜的愛情，他慢慢地透過自己的文字消弭了兩人之間的隔膜。在一次船上的旅行中，年邁的一對發現自己重墜愛河。費爾米娜擔心這樁情事可能引起的醜聞，於是船長升起了一面向代表霍亂流行的黃旗，護送著這自我放逐但永遠不分離的愛情。