劉武周出生於豪富之家。年輕時驍勇善射 ，喜結交豪俠，後離家前往洛陽，投奔隋太僕楊義臣。大業八年至十年（612至614年），隋煬帝曾三次進攻高麗，劉武周應募東征，因軍功被提拔為建節校尉。以軍功任建節校尉，還馬邑，為鷹揚府校尉。東征師還，劉武周返歸馬邑，擔任鷹揚府校尉負責訓練士兵。

大業十三年(617年)，劉武周與張萬歲、楊伏念、苑君璋、尉遲恭等人叛亂殺死太守王仁恭，下令開倉放糧，號召附近各縣人民叛亂，叛軍很快發展到萬人以上。眾人推舉劉武周為太守，並派人聯絡突厥。隋雁門郡丞陳孝意、虎賁將王智辯合兵征討劉武周，將他圍困於桑乾鎮（ 今山西山陰南）。劉武周援引突厥騎兵共擊隋軍，王智辯兵敗被殺，陳孝意奔還雁門。劉武周趁勢襲破樓煩郡，進取汾陽宮。為了取得突厥進一步的扶持，劉武周將俘獲的汾陽宮的宮女獻給突厥，突厥始畢可汗以戰馬贈與他。劉武周如虎添翼，兵威益振，攻陷定襄，又回軍馬邑。突厥為了扶植地方割據勢力，冊封劉武周為“定楊可汗”。劉武周自稱皇帝，改元天興，之後，引兵圍攻雁門，圍城百餘日。陳孝意悉力拒守，糧盡援絕，其部下張倫暗殺陳，舉城投降劉武周。時易州叛軍領袖宋金剛，原與魏刀兒聯合，因被竇建德打敗，引4000餘眾投奔劉武周，更壯大了其聲勢。劉武周素聞宋金剛善於用兵，得之甚喜，封宋金剛為宋王，委以軍事，並分一半家產給他。宋金剛休去原妻，聘劉武周的妹妹為妻。

雁門守將陳孝義被這驟然而起的兵變搞得手足無措，遂與王智辯合圍劉武周於桑乾鎮（今山陰縣南），突厥派兵增援，大敗隋軍。王智辯兵敗身亡，陳孝義逃回雁門後被殺。緊接著，劉武周攻破樓煩，進據汾陽宮，旋即又佔領定襄郡，大大地擴充套件了地盤。之後，劉武周返回馬邑，受突厥之命，自稱皇帝，定年號為天興，封其妻沮氏為皇后，楊伏念為宰相，妹夫苑君璋為內史令。

後河北上谷（今易縣）義軍領袖宋金剛率軍4000投奔劉武周，被封為宋王，委以軍事。劉武周接受宋金剛“取晉陽，南向爭天下”的建議，並封宋金剛為西南道大行臺，總督兵馬，南下爭雄。武德2年（公元619年），宋金剛率軍2萬南下，連克榆次、介休、圍太原，後又破平遙、石州等，順利地佔據了晉陽，軍威大振。接著又連破臨汾、夏縣、蒲州等地，佔領了整個山西。

三月，劉武周接受採金剛“入圖晉陽（今山西太原），南向以爭天下”的建議，率兵2萬南侵併州（治所晉陽），四月，聯合突厥，駐紮黃蛇嶺（今山西榆次北），兵鋒甚盛。幷州總管、齊王李元吉派車騎將軍張達率步卒抵禦，至則覆沒。劉武周遂襲破榆次（今山西榆次）。五月，劉武周攻陷平遙。六月，佔領介州（今山西介休）。李淵派遣太常少卿李仲文為行營總管，與左衛大將軍姜寶誼率兵救援幷州，被劉武周的將領黃子英擊敗於雀鼠谷（在今山西介休境）。唐高祖又派右僕射裴寂為晉州道（今山西臨汾）行軍總管，督軍抗擊劉武周。八月，裴寂至介休，宋金剛據城拒之，雙方戰於索原度（在介休介山下），唐軍全軍潰敗，裴寂隻身逃回晉州。劉武周勢如破竹，進逼晉陽；李元吉連夜攜其妻妾棄州奔還長安。劉武周在旦夕之間佔據了李唐王朝的發祥地晉陽。十月，劉武周又派遣宋金剛南下攻陷晉州，進逼絳州（今山西新絳），佔據龍門（今山西河津），攻佔澮州（今山西翼城）。與此同時，夏縣呂崇茂起義，自號魏王，與劉武周相呼應；隋朝舊將王行本據蒲坂（今山西永濟北），與宋金剛相聯合。至此，山西大部盡歸劉武周統轄，唐在黃河東岸只剩晉西南一隅之地，關中大震，甚至唐高祖都驚慌失措，頒發了“賊勢如此，難與爭鋒，宜棄大河以東謹守關西而已”的手敕。

武德3年（620年）時為秦王的唐太宗李世民率軍征討，在柏壁與劉武周、宋金剛部對峙了近半年之久，後因軍糧被困，劉武周軍大敗而回，被迫放棄太原，和宋金剛率兵500投奔突厥，此時突厥已同唐王朝聯手，劉武周發現後，準備逃回馬邑，被突厥人殺害。至此，堅持了六年之久的起義徹底失敗了。

劉武周是隋末大亂時崛起的軍閥，他和李淵、王世充、李密等人不同，它是依靠北邊突厥人的勢力才得以興起的。他原本是馬邑的一名武官，趁著天下大亂，他殺了太守取而代之，而後依靠突厥的實力，突厥始畢可汗冊封他為“定楊可汗”，並且把象徵突厥王權的“狼頭纛”也賜給了劉武周，至於其他的糧草軍械，士兵戰馬，突厥也是一力供應。實力大增的劉武周採取了攻取山西，意圖天下的戰略。直擊李唐王朝起家的河東晉陽一帶，由於兵強馬壯以及唐軍裴寂、李元吉等抗敵不力，晉陽很快陷落，短時間內唐帝國在河東地區的版圖僅僅剩下晉西南一塊，李淵甚至下達了固守關西的命令。

然而，峰迴路轉，李世民猶如神兵天降，勢如破竹，在美良川大敗劉武周及其手下尉遲敬德的軍隊，生擒尉遲敬德。劉武周連戰連退，在依附小軍閥王行本不成後，率殘部逃亡突厥。突厥人看到劉武周已經沒有利用價值，便將他殺死。

河東地區，易攻難守，特別是對於從東北與西北方來的進攻。晉陽雖然是李唐王朝起家的大本營，但是缺少自然屏障。日本侵略者入侵山西時也是在奪得太原之後，在晉西北、西南等地陷入苦戰。所以，劉武周的入侵很難持續，不到兩年就被平定。