由於之前向司馬炎暗示江山將毀於賈南風之手，被太子妃賈南風忌恨。司馬炎死後，傻兒子繼位，賈南風獨攬大權，找藉口殺掉了衛瓘。他的女兒是大名鼎鼎的書法家，是書聖王羲之的老師。

姜維一計害三賢，除了自己的一條命外，還有鄧艾、鍾會，而幹掉這三人的就是當時司馬昭安排在蜀中的監軍衛瓘。

衛瓘算是夠狠的了，鍾會、姜維咎由自取不去說，但蜀漢原太子劉璿，和被冤枉謀反的鄧艾，衛瓘也不放過。不過狠人自有狠人治，衛瓘最後還是死在了一個女狠人的手裡。

衛瓘克蜀之後，官職一路飆升：從監軍一下子升到持節、都督關中諸軍事、鎮西將軍，再升都督徐州諸軍事、鎮東將軍，封菑陽侯。司馬炎時期，衛家繼續得到重用。

衛瓘升任徵東將軍，封菑陽公，都督青州諸軍事，兼任青州刺史，加號徵東大將軍、青州牧。兩年後任徵北大將軍、都督幽州諸軍事，兼幽州刺史。衛瓘的官職基本都是鎮壓一方的“封疆大吏”。

他的弟弟衛寔封開陽亭侯，四子衛宣更是娶了司馬炎的女兒繁昌公主，做了駙馬。衛瓘和司馬炎就成了親家了。數年後，衛瓘入朝做了尚書令，相當於丞相一職，領太子少傅（和太師、太保一樣，都是負責教導太子的，少傅是太傅的助手），之後再升太子太保，並特許衛瓘府中增加一千名士卒、一百騎兵和儀仗鼓吹，可見衛瓘恩寵之盛。

晉武帝后期，政局混亂，朝中主要有兩股勢力：以楊駿為首的外戚勢力（楊駿女兒是司馬炎皇后，楊駿是晉朝國丈）以及以賈南風為首的太子妃勢力（賈南風是殺曹髦的賈充的女兒，太子司馬衷的老婆）。司馬炎死後，太子司馬衷繼位，朝中爆發了楊賈之爭，最後賈南風依靠楚王司馬瑋的力量，誅殺了楊駿，徹底剷除了楊家勢力。並讓帝師衛瓘和汝南王司馬亮輔政。（司馬亮是八王之一，年紀最大，是比較好的一王）

本來要是衛瓘和司馬亮輔政的話，西晉或許還真的能成為繼秦漢後又一個大一統的朝代，至少王朝壽命也會久一點。可惜的是，當時的朝廷，內有賈南風，外有司馬瑋，這兩人都想奪權，又因為有誅殺楊駿的合作在先，自然一拍即合，聯起手來對付衛瓘和司馬亮了。

最後衛瓘和司馬亮被司馬瑋誣陷有廢皇帝的陰謀，司馬亮被亂兵所殺，衛瓘與子孫一共十人被害，只有兩個孫子逃過一劫。而賈南風和司馬瑋如願以償，終於可以專攝朝政了。

不過賈南風的“皇帝癮”還沒做足，在誅殺了合作伙伴司馬瑋、毒殺太子司馬遹之後，賈南風迎來了趙王司馬倫和齊王司馬囧的討伐，賈南風最後被以金屑酒毒死，黨羽全數被殺。西晉朝廷也不可避免地迎來了它的雪崩式內耗——八王之亂。

衛瓘、魏晉時期書法家。二十歲就在曹魏時期任尚書郎。

263年，鄧艾、鍾會之伐蜀也，瓘以本官持節監艾、會軍事。（在鄧艾、鍾會討伐蜀漢時，衛瓘是監軍，代表皇帝監督鄧艾、鍾會的軍事行動）。平定蜀地後，因鄧艾喜歡獨斷專行，沒尊重他，就與真正有野心的鐘會一起誣陷鄧艾造反。真正要殺衛瓘的是鍾會，當初計劃抓鄧艾，鍾會就想借刀殺人，會遣瓘先收艾。會以瓘兵少，欲令艾殺瓘，因加艾罪。（鍾會故意給很少的人馬，讓衛瓘到成都去抓捕鄧艾，就是想鄧艾反抗是將衛瓘殺了，然後把殺衛瓘的罪名加到鄧艾頭上。）衛瓘知道鍾會用意，也只好去成都，把還沒起床的鄧艾抓了。艾諸將圖欲劫艾，整仗趣瓘營。瓘輕出迎之，偽作表草，將申明艾事，諸將信之而止。（鄧艾部下眾將攔劫囚車要營救，率兵馬到衛瓘軍營。衛瓘便出來迎接，假意說正在寫奏章，替鄧艾申辯，諸將相信了，就停止營救鄧艾。）

264年初，鍾會在成都謀反，逼迫衛瓘支援自己。因軟禁了一些將領與官員，室外有軍隊準備攻進來，衛瓘以安撫為名，到外面趁機裝病才脫身。最後滅了鍾會。

司馬炎稱帝后，衛瓘任白痴太子司馬衷的老師。司馬炎檢查司馬衷的學習情況時，對賈南風弄虛作假、瞞天過海，保住司馬衷太子位的事，內心矛盾重重、優柔寡斷。《晉書·衛瓘傳》記載：瓘每欲陳啟廢之，而未敢發（大意是衛瓘幾次都要向司馬炎陳奏，把太子廢掉，可都是話到嘴邊而不敢說）。

290年正月，晉惠帝司馬衷繼位，衛瓘與太傅楊駿輔政。正直的衛瓘與楊駿的矛盾由此而爆發至極點。

幸運的是，不等外戚楊駿下手，當年三月，楚王司馬瑋、淮南王司馬允來朝誅殺了專政的楊駿，衛瓘躲過了一劫。不幸的是，朝中再無寧日，從而也點燃了八王之亂的導火索。

及楊駿誅，以瓘錄尚書事，加綠綟綬，劍履上殿，入朝不趨，給騎司馬，與汝南王亮共輔朝政。可是好景不長，因為衛瓘贊同汝南王司馬亮遣諸王還藩（讓諸王回到自己籓國去）的提議，以及賈后素怨瓘，且忌其方直，不得騁己淫虐（賈南風一向怨恨衛瓘，因為衛瓘的正直言行，使她不能為所欲為。）

衛瓘躲過了楊駿，沒有躲過賈南風！位極人臣的榮耀，只有三個月的時間，290年六月，賈南風矯詔，以伊霍之事（仿效伊尹、霍光行廢立皇帝之事）的罪名，以瑋擅害亮、瓘，殺之（派司馬瑋擅自將司馬亮與衛瓘殺害）。太保主簿劉繇冒著風險收屍安葬了衛瓘。

291年，楚王司馬瑋被賈南風設計殺死之後。衛瓘之女給大臣上書，劉繇等人敲響朝門外的登聞鼓，替衛瓘鳴冤。最後，皇帝批准劉繇等人的意見，下詔追封衛瓘為蘭陵郡公。