沒想到卡梅倫被“蘇格蘭統獨公投”和2015年選舉的成功所鼓舞，草率地於2016年提前發起“6.23”脫歐公投，希望像“蘇格蘭統獨公投”那樣，用民調這種“選舉民主最高形式”的結果，一勞永逸地堵住“脫歐派”的嘴。結果錯估形式的卡梅倫搬起石頭砸了自己的腳，“統獨公投”的結果，“脫歐派”以51.89%的得票率險勝，玩火自焚的卡梅倫翌日即宣佈辭職，把“鍋”甩給了亂作一團的保守黨諸人。在保守黨黨領遴選中，原本呼聲最高的約翰遜（ Boris Johnson）因意外半途退選，進入第三輪的變成了兩位女將——特蕾莎.梅和時任能源事務大臣利德索姆（Andrea Leadsom）。正當人們期待一場“迷你脫歐公投”（利德索姆是脫歐派而梅是留歐派）之際，利德索姆認為自己勝算有限主動退出，沒有任何競爭對手的梅於7月11日自動當選保守黨領袖，並在兩天後照慣例被任命為英國首相。
梅早在1997年即成為保守黨國會議員，2002年7月就任保守黨主席，2010年以“影子大臣”身份出任卡梅倫（David Cameron）內閣婦女與平等大臣，同時兼任內政大臣（2012年9月4日後僅任內政大臣）。作為卡梅倫內閣的重臣，在2015年保守黨在選舉中獲勝並單獨組閣後，她本應在此後5年內滿足於一個“主要配角”的身份輔佐卡梅倫。
沒想到卡梅倫被“蘇格蘭統獨公投”和2015年選舉的成功所鼓舞，草率地於2016年提前發起“6.23”脫歐公投，希望像“蘇格蘭統獨公投”那樣，用民調這種“選舉民主最高形式”的結果，一勞永逸地堵住“脫歐派”的嘴。結果錯估形式的卡梅倫搬起石頭砸了自己的腳，“統獨公投”的結果，“脫歐派”以51.89%的得票率險勝，玩火自焚的卡梅倫翌日即宣佈辭職，把“鍋”甩給了亂作一團的保守黨諸人。在保守黨黨領遴選中，原本呼聲最高的約翰遜（ Boris Johnson）因意外半途退選，進入第三輪的變成了兩位女將——特蕾莎.梅和時任能源事務大臣利德索姆（Andrea Leadsom）。正當人們期待一場“迷你脫歐公投”（利德索姆是脫歐派而梅是留歐派）之際，利德索姆認為自己勝算有限主動退出，沒有任何競爭對手的梅於7月11日自動當選保守黨領袖，並在兩天後照慣例被任命為英國首相。
2017年提前舉行（英國立法選舉5年一屆，正常應在2020年5月第一個星期四舉行，但如獲得下院2/3同意可提前於該日期前任何一日舉行）的英國立法選舉中，保守黨獲得317席，較2015年減少13席，未能達到單獨組閣的最低限326席，不得不和獲得10席的北愛爾蘭民主統一黨結盟，從而確保組閣成功，特蕾莎.梅也得以繼續留任首相。原本，她的首相任期至少可以延續至2022年5月5日，即本屆議會的任期截止日。
但正所謂“成也脫歐、敗也脫歐”，特蕾莎.梅之所以半途由“配角”升格為“主角”，臨危受命，正是因為需要她揹負起“協議脫歐”這個艱鉅的使命。
之所以說艱鉅，是因為英國長期在歐盟扮演“特殊成員”，早已激起眾怒，絕大多數歐盟國家希望藉此次英國自己“公投脫歐”的良機，早早讓這個“特殊成員”從歐盟“好走不送”，而在英國甚至保守黨內部，“二次公投派”（主張再來一次公投推翻脫歐決定，從而讓英國繼續留在歐盟內）和“硬脫歐派”（主張不管達成協議與否都要儘早脫歐）針鋒相對，站在“軟脫歐”（承認公投結果強調脫歐不可逆，但“應該達成協議再脫歐”）立場上的特蕾莎.梅左右為難，受盡了夾板氣。
2018年7月6日，特蕾莎.梅拿出自己煞費苦心、不惜代價草擬的、長達120頁的“跳棋計劃”（Checkers Plan），作為英國推動“軟脫歐”的綱領，結果導致包括時任外相約翰遜和時任內閣脫歐事務大臣戴維.戴維斯（David Davis,）等的辭職抗議，也導致反對黨工黨等“二次公投派”的趁火打劫。
11月25日，飽受夾板氣之苦的特蕾莎.梅使勁渾身解數，終於和歐盟達成了“協議脫歐”的共識，這份協議包括長達22頁的宣言和長達585頁的最終協議文字，在特蕾莎.梅看來，兼顧了英國和歐盟、英國“硬脫歐派”和“二次公投派”的利益，是一份可以也只能接受的協議。
然而在黨內外“二次公投派”和“硬脫歐派”作梗下，脫歐協議草案戲劇性地在英國議會四次闖關失敗（2019年1月15日432票反對，202票贊成；2月14日203票反對，258票贊成；3月12日391票反對，242票贊成；3月29日344票反對，286票贊成），儘管第一次公投後特蕾莎.梅內閣在議會擊敗了反對黨提出的內閣不信任案，儘管她在3月29日表決前孤注一擲地喊出“只要協議透過我立即辭職”的承諾，以圖激發黨內凝聚力，但一切都無濟於事。
5月23日，英國舉行了歐洲議會選舉前最後一次Telegraph polling analysis民調，結果令躊躇滿志、自以為“二次公投一定能吃上後悔藥”的“留歐派”大跌眼鏡：由“脫歐派”干將法拉奇（Nigel Farage）新組建僅一個月的“英國脫歐黨”意外獲得32%的支援率高居第一，工黨和自由黨兩個“反脫歐”政黨分別獲得26%和15%的支援率（都較前有一定滑落），列第二和第三位，身為英國執政黨的保守黨竟只獲得9%的支援率，恥辱地列第四位，僅比列第五位的綠黨（7%）略高（在另一些口徑的民調中保守黨支援率甚至比綠黨還低，列第五位）。這一恥辱性結果摧毀了保守黨內殘存的最後一點共識，和梅首相僅有的一點信心和執政基礎，當晚，一貫支援她的議會關係大臣裡德森（Andrea Leadsom）宣佈辭職，這成了壓垮特蕾莎.梅的最後一根稻草——翌日，她便正式宣佈將辭職。
在辭職演講中，她感謝了“給予自己為英國民眾效勞機會”的選民，同時對“未能帶領大家完成脫歐程式”表示遺憾。
幾天後舉行的歐洲議會選舉結果證明，5月23日的民調並非“測不準”，而是非常準確地反映了英國現實民意力量對比：選舉中得票率最高的仍是英國脫歐黨，高達33%，自由黨21%列第二，工黨15%列第三，綠黨12%列第四，保守黨又獲得了一個醒目的9%，忝列第五。議席方面，保守黨僅當選3人，還不到脫歐黨當選人數（28人）的1/9，與之相比，自民黨贏得15個（增加14席），工黨10個（減少20席），綠黨7個（增加3席）。
很顯然，特蕾莎.梅還是明智的：她終於明白，夾在“硬脫歐派”和“二次公投派”之間完成她所謂“軟脫歐”的“跳棋計劃”，是何等不切實際，最終她選擇步其前任卡梅倫後塵，把卡梅倫扔給她背的鍋，又扔給了尚不知是何許人也的下一任。