肯塔基州農場主亞瑟•謝爾比因面臨著欠債的困境，便將湯姆叔叔和哈里賣給奴隸販子來籌集他急需的資金。
在伊麗莎帶著兒子逃亡途中，遇見了比她先一步逃走的丈夫喬治•哈里斯，他們決定前往加拿大。卻被一個名叫湯姆•洛克的奴隸獵人與他的同夥誘捕了伊麗莎與她的家人，這導致喬治被迫向洛克開槍。伊麗莎說服了喬治，將這名奴隸獵人送到了附近的貴格會定居點以接受治療。
另外，當湯姆從伊麗莎那兒得到主人要賣掉自己的訊息後,卻不願逃走,認為自己應為主人分憂,讓主人賣掉自己償還債務,於是湯姆跟著奴隸販子黑利上了船。在船上,湯姆救起了不慎落水的小女孩伊娃,出於感謝,伊娃的父親聖克萊爾買下了湯姆,於是,湯姆來到聖克萊爾的莊園。
兩年後，伊娃得上重病。在她死前，聖克萊爾承諾將給予湯姆以自由，卻在那之前被刺死。聖克萊爾的妻子拒絕履行承諾，將湯姆買給了一名兇惡的農場主西蒙•勒格里。後來，當湯姆拒絕服從勒格里的命令去鞭打奴隸同伴時，遭受到了殘忍的鞭笞，勒格里決意要壓垮湯姆對上帝的信仰，但湯姆拒絕停止對《聖經》的閱讀。
在這個時候，喬治、伊麗莎在進入加拿大後獲得了自由。而在路易斯安那州，當湯姆叔叔對上帝的信仰就快被擊垮時，卻因兩個夢境而決意保留自己對基督的信仰直至死亡。他鼓勵凱茜和埃米琳逃跑，之後又拒絕告訴勒格里兩人逃往何方，因此勒格里命令他的監工殺死湯姆。在湯姆臨死前，喬治•謝爾比出現了，他要買回湯姆的自由，但卻發現這已經太遲了。
另一邊，在乘船通往自由的路上，凱茜與埃米琳遇見了喬治•哈里斯的姐姐，並與她一同前往加拿大。凱茜發現伊麗莎便是她失散已久的女兒。而現在他們終於重逢了，他們抵達了賴比瑞亞——一個容納前美國黑奴生活的非洲國家。在那裡，他們又見到了凱茜失散已久的兒子。喬治•謝爾比回到了肯塔基州的農場，釋放了他全部的奴隸，並告訴他們，要銘記湯姆的犧牲以及他對基督真義的信仰。
肯塔基州農場主亞瑟•謝爾比因面臨著欠債的困境，便將湯姆叔叔和哈里賣給奴隸販子來籌集他急需的資金。
在伊麗莎帶著兒子逃亡途中，遇見了比她先一步逃走的丈夫喬治•哈里斯，他們決定前往加拿大。卻被一個名叫湯姆•洛克的奴隸獵人與他的同夥誘捕了伊麗莎與她的家人，這導致喬治被迫向洛克開槍。伊麗莎說服了喬治，將這名奴隸獵人送到了附近的貴格會定居點以接受治療。
另外，當湯姆從伊麗莎那兒得到主人要賣掉自己的訊息後,卻不願逃走,認為自己應為主人分憂,讓主人賣掉自己償還債務,於是湯姆跟著奴隸販子黑利上了船。在船上,湯姆救起了不慎落水的小女孩伊娃,出於感謝,伊娃的父親聖克萊爾買下了湯姆,於是,湯姆來到聖克萊爾的莊園。
兩年後，伊娃得上重病。在她死前，聖克萊爾承諾將給予湯姆以自由，卻在那之前被刺死。聖克萊爾的妻子拒絕履行承諾，將湯姆買給了一名兇惡的農場主西蒙•勒格里。後來，當湯姆拒絕服從勒格里的命令去鞭打奴隸同伴時，遭受到了殘忍的鞭笞，勒格里決意要壓垮湯姆對上帝的信仰，但湯姆拒絕停止對《聖經》的閱讀。
在這個時候，喬治、伊麗莎在進入加拿大後獲得了自由。而在路易斯安那州，當湯姆叔叔對上帝的信仰就快被擊垮時，卻因兩個夢境而決意保留自己對基督的信仰直至死亡。他鼓勵凱茜和埃米琳逃跑，之後又拒絕告訴勒格里兩人逃往何方，因此勒格里命令他的監工殺死湯姆。在湯姆臨死前，喬治•謝爾比出現了，他要買回湯姆的自由，但卻發現這已經太遲了。
另一邊，在乘船通往自由的路上，凱茜與埃米琳遇見了喬治•哈里斯的姐姐，並與她一同前往加拿大。凱茜發現伊麗莎便是她失散已久的女兒。而現在他們終於重逢了，他們抵達了賴比瑞亞——一個容納前美國黑奴生活的非洲國家。在那裡，他們又見到了凱茜失散已久的兒子。喬治•謝爾比回到了肯塔基州的農場，釋放了他全部的奴隸，並告訴他們，要銘記湯姆的犧牲以及他對基督真義的信仰。