原因有以下幾點。

　　1、劉伯溫才華太甚，朱元璋始終不放心。

　　歷史上曾說“諸葛亮三分天下，劉伯溫一統江山”，可見劉伯溫的才華不亞於任何封建時代的謀士和大臣，此外劉伯溫精曉天文，被稱之為“神機妙算”，劉伯溫輔佐朱元璋統一天下，心裡最明白劉伯溫的厲害之處，猜疑心極重的朱元璋對韜略過人的劉伯溫不放心，因此存在借御醫之手殺之的可能。

　　歷史上朱元璋誅殺了很多開國元勳，雖然部分開國元勳所犯之罪雖然當誅，但是朱元璋在封建歷史上誅殺開國元勳的規模僅次於漢高祖劉邦，因此為太子繼位掃除障礙，朱元璋應該存在這方面的考慮。

　　2、劉伯溫與李善長不合，恐遭李善長等人構陷。

　　除了劉伯溫，輔助朱元璋打天下的謀士中，李善長的才華也不在劉伯溫之下，劉伯溫因斬殺犯法的李彬得罪而李善長(李善長非常寵愛李彬)，此後李善長則發動眾臣在朱元璋面前構陷劉伯溫，此外劉伯溫也因求雨失利，朱元璋動怒於劉伯溫。

　　3、劉伯溫時而歸隱，時而入仕，令朱元璋難以琢磨。

　　任何朝代的帝王，最苦惱的就是對大臣看不透，劉伯溫就屬於頗具代表性的一位，劉伯溫在洪武年間曾多次罷官歸隱，決定不在赴京為官，但是在朱元璋多次召用下，劉伯溫又不得不從新入仕，這就讓朱元璋很難看透劉伯溫，因此可能滋生嫉恨之心。

　　明朝文學家王世貞曾經這樣評價劉伯溫“將劉伯溫比作張良，劉伯溫在謀略上確實不亞於張良，但在做官或不做官的氣節，卻差得遠了”，因此可以說明劉伯溫在這方面的存在問題。俗話說伴君如伴虎，在封建社會太優秀的臣才，一般都很難善終，劉伯溫已經做的非常難得了。