臺北時間10月7日，2019年諾貝爾生理學或醫學獎共同授予William G. Kaelin Jr、Sir Peter J. Ratcliffe和 Gregg L. Semenza，以表彰他們在理解細胞感知和適應氧氣變化機制中的貢獻。

2019年諾貝爾生理學或醫學獎得主

生物體感受氧氣濃度的訊號識別系統是生命最基本的功能，然而學界對此卻所知甚少。正是三位諾獎得主的研究揭示了其中的機制。

為什麼氧氣那麼重要？細胞如何感知氧氣？氧氣濃度低了或高了，細胞會做出什麼樣的響應？理解細胞感知和適應氧氣變化的機制對我們的生活有什麼用？

為什麼氧氣對生命體如此重要？

空氣中氧氣的含量約為21%，地球上絕大部分的生命需要依靠這些氧氣不斷地進行新陳代謝。人可以十幾天不吃飯，也可以幾天不喝水，但如果不呼吸氧氣，一般情況下幾分鐘就會死亡。（目前吉尼斯人類水下憋氣紀錄是22分鐘，普通人2分鐘都難。）

為什麼氧氣那麼重要？中國科學院生物物理研究所副研究員、知乎生物學話題優秀回答者葉盛解釋說：答案就在於我們需要氧氣來完成食物的“燃燒”。食物中的能量物質正是透過與氧氣完成的氧化反應才得以釋放能量。從化學上講，這跟一塊木頭的燃燒是一碼事，主要的區別在於，可見的燃燒是一個劇烈的氧化過程，而細胞裡的“燃燒”是一個受控的緩慢氧化過程。

原來，科學家研究發現，吸氣後，氧氣將由肺的主氣管經支氣管再到小氣管末端的肺泡（每個人的肺里約有7000多萬個細胞）。氧氣透過肺泡膜進入肺部毛細血管，其中大部分和血液中紅細胞的血紅蛋白結合為氧合血紅蛋白。接著，動脈血液帶著氧氣從肺部流出，流經全身和身體組織中的營養物質發生反應。在反應過程中將消耗細胞中的氧氣，釋放能量併產生二氧化碳。隨著氧含量的降低，血紅蛋白又與氧分離，成為還原血紅蛋白。此時鮮紅的動脈血就變成了紫色的靜脈血，又流回肺裡。呼氣時，含有較多的二氧化碳的空氣，由肺泡經氣管排出。這一過程不斷迴圈往復，使生命得以延續。

生命體如何感知氧氣濃度並做出應答？

氧氣在地球上的分佈並不是均勻的，隨著海拔的升高，空氣越來越稀薄，氧氣含量也就越來越少。生物體究竟是如何感知氧氣濃度變化並做出應答的呢？

科學界對氧感應和氧穩態調控的研究開始於促紅細胞生成素（erythropoietin, EPO）。葉盛解釋說，當我們長期處在低氧環境時，腎臟就會合成EPO這種糖蛋白激素，進而刺激骨髓製造更多的紅細胞，以此來應對低氧問題。

“另外，在低氧環境下，人體還會產生很多VEGF，即血管內皮生長因子。這些活性成分會促使血管內皮細胞增殖，從而促進毛細血管的生成，為組織和細胞送去更多血液，從而提供更多氧氣。我們看到一些高原地區生活的人們面頰潮紅，形成特色的‘高原紅’，就是這個道理。”上海交通大學外科學博士、知乎醫學話題優秀回答者傅士博補充說。

20世紀90年代，此次諾獎得主Ratcliffe教授和 Semenza教授對人體調節EPO和VEGF的能力充滿好奇，決心找出這種反應背後的基因表達。

經過實驗，他們首先發現了一段特殊的DNA序列，可以開啟和缺氧適應相關基因的表達。今天我們知道，細胞中有很多種方法可以去控制基因表達，其中較早被人們所知的是轉錄調控因子。“簡單來說，在承載基因的DNA鏈上，位於基因上游的某個區域決定著這個基因的‘開’與‘關’，稱為調控元件。而有些蛋白質能夠結合到調控元件上，控制了基因的開關狀態，稱為轉錄調控因子，”葉盛表示。這段新發現的特殊的DNA序列就是與缺氧適應相關基因上游的調控元件，被命名為低氧應答元件。

隨著研究的深入，兩位教授成功找到了與低氧應答元件配合的調控因子蛋白——低氧誘導因子（hypoxia-inducible factor 1, HIF-1）。具有轉錄因子活性，即具有控制基因表達的能力，它的表達水平受氧氣含量的影響。後來的系統研究發現，HIF-1管控著多種基因的開啟，除了促進紅細胞合成的EPO之外，還包括促進血管生長的VEGF、促進細胞攝入葡萄糖的葡萄糖轉運蛋白等等。

生命體如何調控HIF-1水平？

研究發現HIF-1是時刻都在產生的。那當離開低氧環境，不需要低氧環境下才需要的複雜適應時，身體如何處理多餘的HIF-1的呢？

本次諾獎的另一位得主Kaelin教授揭示了其中的機制。

當時Kaelin教授正在研究馮·希佩爾-林道綜合徵（Von Hippel-Lindau disease，VHL綜合徵），一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病。這種疾病是由VHL抑癌基因發生突變所致，患者的一個最大特點是腫瘤內有大量的新生血管，而且體內的EPO和VEGF表達水平異常的高。

“所以Kaelin教授很自然地聯想到，這種疾病是否與生物的缺氧適應反應有關呢？

“氧氣感知通路，其實說的就是我們人體的每個細胞，能夠感知它生活的環境中有多少氧氣。細胞感知氧氣濃度對各種正常的生理活動，比如胚胎髮育、鍛鍊身體都有非常密切的關係。如果沒有這個氧氣感知通路，細胞就不能對很多行為，包括外界和內部的環境有明確的感知，從而做出調整，它對我們的生活非常的重要。”

如何通俗地理解2019年諾貝爾生理學或醫學獎？細胞是如何感知和適應氧氣的？

這個話題不是非醫學專業人員能讀懂的，通俗的講就是美、英兩國共三位醫學專家對人體細胞對氧化的感應和適應，在前人的重大發現和理論基礎上進行了進一步的探索研究，用理論進一步證實了人的肌體有氧和無氧缺氧的生理變化。

動物可耐缺水缺食，但兩分鐘以上無氧就會因缺氧青紫致死亡，這就象電腦中的電子，不可缺少，而氧的重要作用也一樣，氧在人體細胞中的作用也相當於助燃劑，人的肺吸入氧氣後要與細胞的血紅蛋白相結合，（因為每一滴血都要經過肺迴圈），這就是火燃燒必須供氧一樣，所以你就理解細胞缺氧就不能＂燃燒＂吧！人的身體機能缺氧就不能代謝（運送營養物質），三位專家就就證明了細胞對氧不足時的感知和耐受能力，而進入適應調節的本能。你平時看到肺心病人手和臉青紫，就是肺的毛細管痙攣通氧氣不足的原因，殺豬時放出的血開始有紫黑色，擺放幾十分鐘後會變成鮮紅色，這就是氧氣的氧合作用。我們讀了本文的收穫就是今夜起不能再關閉門窗睡覺了！

如果你跑快了氣喘臉變青證明肌肉的耗氧量不夠了，要喘氣為多吸氧，人到病重和進入西部高原要吸氧，可見氧對細胞的重要性。為什麼高原地區的人們能運動，我們海撥低的人們不能在高原地區運動，這就是一個適應問題，而這三位醫學專家能獲得醫學研究理論的諾貝爾醫學獎，就是圍繞這個細胞能感受到缺氧時又能自身調節的理論話題研究的。細胞的感知也象人受涼了，身體機能感知了，就會發熱保護肌體，所以人的發熱和咳嗽都是肌體感知的自我保護功能。

其實這個話題早被人們發現和利用，比如肝癌區域性腫瘤，向腫瘤注射一種阻斷劑，醫學上稱餓死癌細胞，實際就是阻斷癌細胞的氧供應，無氧便會停止生長被吸收代謝而好轉，這些理論只是沒人去專攻和研究寫下論文，最後的功勞歸功於他們三位。

他們的成績只是發現和理論，利用這個理論去研製出相應的藥物，對腦，心，腎臟，血液病變的治療，特別對攻克癌症的治療有了理論依據。