慢性乙型肝炎需要長期治療，臨床治療時間可長達10餘年不等，治療過程中乙肝病毒出現耐藥是臨床中較為棘手的問題，患者一旦出現耐藥，耐藥位點可能在核苷類/核苷酸類藥物中同時存在，耐藥後的治療會變得更加困難。在治療過程中預防病毒耐藥性的發生對預後十分關鍵。有些抗病毒藥物本身就有很高的耐藥性，如拉米夫定、替比夫定，所以初始治療時選用低耐藥性的藥物十分重要。患者對治療有良好的依從性可明顯降低耐藥性的發生，良好的依從性即按時規律服藥，不擅自停藥，有些患者在治療過程中自我感覺身體狀態良好，於是自行停用藥物，因乙肝病毒十分頑固，須依靠藥物長期抑制病毒複製，未達到停藥指徵而擅自停藥會導致病毒短時間內大量複製並且導致病毒更加頑固，再次服用相同的抗病毒藥物會導致耐藥性明顯增加，治療效果不理想。臨床工作中也經常遇到未自行停藥而不規律服藥的患者，即擅自將藥量減半（目前所用藥物常規用法為每次1片，每日1次），有些患者可能會將藥物分成兩半，每次服用半片，或者隔日服用1片藥物，更有患者是什麼時候想起來吃藥就吃上1片，這樣不按標準劑量服藥不規律服藥是病毒產生耐藥性的重要原因。另外患有乙型肝炎的患者是需要絕對忌酒的，即滴酒不沾，因為酒精可刺激乙肝病毒複製，在臨床工作中經常見到一些男性患者因某些原因不能戒酒，從而增加了病毒耐藥的機率。因此，慢性乙型肝炎患者治療時選用低耐藥性的藥物，遵醫囑按時規律服藥，不擅自停藥、減量，絕對忌酒，可顯著降低病毒的耐藥率。

參考文獻

徐建聯合明 李兵 遊紅勇等 恩替卡韋聯合替諾福韋與恩替卡韋阿德福韋治療拉米夫定耐藥性慢性乙型肝炎患者療效比較 檢驗醫學與臨床 2016，13，（13）:1788-1791

耐藥是指在抗病毒治療過程中檢測到和HBV耐藥相關的基因突變，稱為基因型耐藥。體外實驗顯示抗病毒藥物敏感性降低，並和基因耐藥相關，稱為表型耐藥。針對一種抗病毒藥物出現的耐藥突變對另外一種或幾種抗病毒藥物也出現耐藥，稱為交叉耐藥。至少對兩種不同類別的核苷酸類藥物耐藥，稱為多藥耐藥。

耐藥可引發病毒學突破,生化學突破,病毒學反彈及肝炎發作，少數患者可出現肝臟失代償,急性肝衰竭，甚至死亡。

現在乙肝抗病毒治療的藥物耐藥發生率都比較低。恩替卡韋治療五年累積耐藥發生率為1.2%。研究顯示，無論LAM耐藥,ADV耐藥,ETV耐藥，還是ADV應答不佳,LAM和ADV聯合耐藥等情況，替諾福韋酯都表現出較高的病毒學應答，且耐受性良好。

應用抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎強調首選高基因耐藥屏障的藥物。如果應用低基因耐藥屏障的藥物，應該進行最佳化治療或聯合治療。

如果產生了耐藥也有辦法解決，下面圖片是具體解決辦法:

所以說即使產生了耐藥也不是意味著生命的終結，可以換藥，醫生自然有辦法。

即使沒有發明出根治乙肝的新藥，但抗病毒新藥也不斷髮明，這些新藥越來越好，無論療效還是耐藥方面都只會越來越好。所以，舊藥產生了耐藥可以用新藥代替。

首先應該正確規律服藥，避免耐藥的發生。其次，即使發生了耐藥，醫生也會有辦法，並不是等死那麼悲觀絕望。

乙肝病毒類藥物共有六種：一類為核苷類藥物，包括拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋3種藥物，另一類為核苷酸類藥物，包括阿德福韋酯，替諾福韋酯tdf以及替諾福韋艾拉酚胺（替諾二代新藥TAF）。

所以將它們統稱為“核苷(酸)類”藥物。同類藥物之間有相似的耐藥位點，也被醫生稱為有“交叉耐藥性”,如果病毒轉陰後，又出現乙肝病毒DNA反彈超過4次方的情況，需要考慮耐藥。具體以耐藥點位檢測為準。

我們先來看看六種乙肝抗病毒藥物的耐藥率:

拉米夫定，五年耐藥率，67%

阿德福韋酯，五年耐藥率，29%

替比夫定，兩年耐藥率 23%

恩替卡韋，五年耐藥率1.5%

替諾福韋tdf，上市16年時間，沒有發現耐藥的

替諾福韋艾拉酚胺TAF,和替諾福韋tdf抗病毒效果等效，所以耐藥率應該一致，沒有發現耐藥的。

透過上面可以發現，第一次抗病毒選擇，應該選擇耐藥率低的藥物，最新版本的《乙肝防治指南》明確提出，第一次抗病毒不推薦拉米夫定，阿德福韋酯，替比夫定等二線低檔。抗病毒應該選擇恩替卡韋，替諾福韋tdf和替諾福韋艾拉酚胺TAF,三種一線藥物！如果你第一次抗病毒，選擇了恩替卡韋，替諾福韋tdf和替諾福韋艾拉酚胺taf三種藥物，你基本已經與耐藥無緣了。需要注意的是恩替卡韋的劑量是0.5mg，需要前後空腹兩個小時。

如何避免耐藥和耐藥的處理？除了按時按量規範服用外，還需要注意以下問題:

拉米夫定，替比夫定，恩替卡韋三個核苷類藥物存在相同的耐藥點位，當你拉米夫定或者替比夫定耐藥不能夠直接換為恩替卡韋。直接換為恩替卡韋，五年的耐藥率也接近46%，而應該選擇替諾福韋tdf或者替諾福韋艾拉酚胺TAF（替諾二代新藥）。

如果阿德福韋酯和恩替卡韋耐藥，直接換為替諾福韋tdf或者替諾福韋艾拉酚胺TAF（替諾二代新藥）即可！

如果你是乙肝同時感染艾滋病，需要避開拉米夫定這個藥物，疾控中心的免費發放的組合是替拉依，成分:替諾福韋+拉米夫定+依非韋倫。拉米夫定治療乙肝容易耐藥，替諾福韋同時清除乙肝病毒和艾滋病病毒會出現劑量不足，發生耐藥。我認識的替諾福韋tdf出現耐藥的人就是這種情況，乙肝同時感染艾滋病，建議這種乙肝合併感染艾滋病的人，服用治療艾滋病的最強效組合，dtg特威凱+特魯瓦達（恩曲他濱替諾福韋），這一點需要千萬留意。

發生多重耐藥的人，換為替諾福韋tdf或許替諾福韋艾拉酚胺taf，都可以得到很好的病毒應答，目前替諾二代taf和替諾一代tdf等效，改善了替諾福韋tdf長期服用帶來的副作用等。替諾二代TAF才是最好的選擇。

乙肝抗病毒藥產生耐藥後怎麼辦？

乙肝口服抗病毒藥，也稱“核苷酸類似物NAs”，包括恩替卡韋ETV、替諾福韋TDF、拉米夫定LAM、阿德福韋酯ADV、替比夫定LdT，不同的藥物耐藥，解決方案不同。

（1）替諾福韋耐藥，解決方案是加用恩替卡韋。

（2）恩替卡韋耐藥，解決方案一換用替諾福韋，方案二加用阿德福韋酯，推薦第一種方案。

（3）阿德福韋酯耐藥，①如果之前沒有發生過拉米夫定耐藥，換用替諾福韋或者恩替卡韋。②之前對拉米夫定或者替比夫定耐藥，換用替諾福韋，或者加用恩替卡韋，推薦第一種方案。

（4）對拉米夫定或者替比夫定耐藥，解決方案是換用替諾福韋，或者加用阿德福韋酯，推薦前者。

（1）藥物耐藥率從低到高的順序：替諾福韋＜恩替卡韋＜阿德福韋酯＜替比夫定＜拉米夫定。所以，初次用藥選擇替諾福韋或者恩替卡韋，能大大降低耐藥的發生。

（2）初次用藥應該掌握正確的時機，儘量選擇在病毒量高、肝功異常時用藥，能防止病毒變異，降低耐藥的發生。

（3）用藥要規律，每天一次，不隨意停藥或者斷藥，不能吃兩天停三天。

（1）定期檢查是發現耐藥、防止病情加重的關鍵手段，每半年一次。

（2）選擇好藥、規律用藥，能減少耐藥發生。

如何預防？我想你做不到！從最早的拉米夫定，阿德福韋，恩替卡韋，現在的替若福韋，都是臨床使用後才發現的耐藥的，拉米夫定，阿德夫韋現在醫生不會首先推薦使用，現在首次抗病毒推薦恩替卡韋，如果出現耐藥考慮加用阿德福韋，或換成替若福韋。希望對你有用！