大約是在1553年左右，以船遇風暴，貨物被水浸溼為由要求濠鏡借地晾曬貨物，當地官員一口答應，自此便賴著不走。當地的官員接受了葡萄牙人的賄賂，便把佛郎機改換了名目為葡都麗加，以規避明朝當時不準與佛朗機貿易的命令

1572年，葡人通事貢薩爾維斯（PedroCrongalres）前來向海道副使送禮，談及葡人又帶500兩來交納地租。由於當時有其他官員在座，海道副使便說，這筆款是交國庫的，從此開始了葡萄牙人公開向中國政府繳納地租的歷史。澳葡由原來無地租變為每年正式向中國政府繳納地租500兩，是澳門領土屬於中國的明證。葡人從最初直到1848年一直向中國政府繳納地租，正是對中國在澳門的主權的承認。地租銀的形成和規範化，還說明廣東官府在事實上已承認居澳葡人的“租居”地位。

在葡人“租居”澳門的270多年內，明清政府對其採取“建城設官而縣治之”的方針，設定管理澳門的機構和官吏，制訂有關法規，嚴加軍事防範，派遣政府要員巡視，行使中國對澳門的主權。

明朝政府在澳門設有提調、備倭、巡緝等官員，這些官員統稱“守澳官”。澳門的主要行政司法等職能，則由香山縣知縣主管。他對居澳中外居民具有非常廣泛的管轄權。雍正八年（1730年），兩廣總督郝玉麟等奏請設香山縣丞一員，作為分防澳門縣丞。乾隆九年（1744年），清政府將肇慶府同知改設為廣州海防軍民同知，通稱澳門同知，移駐前山寨。至此，以澳門同知為最高實際負責官員，與香山知縣及縣丞互相協調，共同管理澳門事務，構成鴉片戰爭前清政府管治澳門的體制。

明末葡人入據澳門以後，長期居住在澳門半島中部的三巴門與水坑尾以南、以澳門舊城牆為界的地區。城牆以北至關閘一帶的土地、澳門四周的水域、青洲島、對面山及凼仔、路環、大、小橫琴等外島，都不屬於澳門葡人居留地的範圍。

清代澳門葡人多次要求擴充套件地界，均遭到中國政府拒絕。阿瑪勒對其前任的做法不以為然，認為擴充套件地界完全沒有必要與中國政府商量。他利用澳門華人在船民抗稅事件後餘悸未消之機，擅自決定在三巴門圍牆至關閘之間開闢一條馬路。他認為，馬路一旦修成，葡萄牙人的勢力自然就會隨之延伸，關閘之內的土地毫無疑問就屬於葡人了。1848年，他們便築成了這條馬路。築路過程中，約有700餘座華人墳冢被遷走，未及遷走的一律平毀，有些骨骸暴露，有些屍骨被扔入大海，激起了華人的極大憤慨。當年4月1日，阿瑪勒還下令將圍牆至關閘之間的華人田地全部收歸澳葡當局所有。面對阿瑪勒的挑戰，澳門同知並未採取針鋒相對的行動，關閘內的村民們被迫向澳葡政府換取新的地契。1848年，阿瑪勒多次派人對舊界牆以北的中國村莊“編號、豎界、勒收地租”，每畝約收銀二三元，每屋收租銀不等我:

。從此，澳門半島北部被納入澳葡當局的管治範圍。

1847年5月，阿瑪勒突然通知耆英，將在凼仔修建一座碉堡，用來防禦海盜，並很快派人築成一個供五六名士兵駐紮的碉堡。9月9日，葡萄牙人在碉堡上懸掛了葡萄牙國旗。1848年，澳葡當局命令凼仔港監製定了當地行政管理的第一部規章。葡萄牙人就這樣運用欺騙手段在凼仔建立了據點。

1887年—1910年是葡人進一步擴張、最終完成對澳門地區的佔領的階段。1887年中葡《和好通商條約》簽訂前，葡萄牙基本上實現了對澳門半島、凼仔島和路環島的侵佔，但未能完全控制這些地方。1887年以後，澳葡繼續擴張，進一步控制這些地方，並強佔了青洲島，完成了對澳門的佔領。其佔領的區域已大體相當於今日的澳門地區。

1887年中葡條約簽訂以前，葡人已基本上佔有了澳門半島，但望廈村村民頑強抗租，不願歸葡人管轄。條約簽訂後，澳葡更急於將望廈納入其管制範圍，連年派人到望廈勒收地租，並趁列強瓜分中國之機，最終於1898年迫使抗交地租達數十年之久的望廈村村民交納地租，從而完成了對整個澳門半島的控制。1905年，澳葡當局平毀塔石等村居民的草房和墳墓。1907年，澳葡為增開馬路，以低價強行收購龍田村30多戶村民的房屋，毒打、驅逐不從者，隨後將這些房屋付之一炬。這表明澳葡對澳門半島北部的佔領漸趨穩固。

青洲島在關閘以西，拉塔石炮臺以南，屬前山營防守範圍。葡人竟將青洲視為己有，在1886年將島上部分土地租給英商開設水泥廠，年租金1200兩。1890年，澳葡當局築成連線青洲島與澳門的路堤，並於同年逼迫停泊在青洲島的中國海軍船隻移駐前山。這樣，葡人完全佔領了青洲島。

1887年中葡條約簽訂前，澳葡在凼仔島和路環島設定軍事據點、軍事長官，開闢街市，架設路燈，開設醫院、教堂、學校，徵收稅款，還先後設定了凼仔縣和離島市政廳。但這些殖民舉措只侷限在凼仔和路環的部分地區，有的地區並未被澳葡控制。1887年以後，澳葡進一步控制該兩島，鞏固已佔據的地方，侵犯尚未佔據的地方。1890年，澳葡以保護村民為名，在凼仔、路環修建炮臺，並向村民勒收船稅和房稅。1908年2月，澳葡當局在路環島的九澳山建兵房，開馬路。11月，又派人丈量土地，並勒令該處居民以後只能向澳葡當局納稅。在廣東政府的嚴詞斥責下，澳葡才停止其侵權行為。

1910年6月初，新寧縣學生十餘人被海盜擄去，囚禁在路環島上。學生親屬急忙稟告兩廣總督袁樹勳，袁卻因葡人私佔路環已久，若派兵前往圍捕，恐生意外交涉，不敢出兵。學生親屬轉而向澳門主教求救。澳葡當局未經中國政府同意即派兵上島緝匪。接連數天“水陸軍艦轟擊路環，如臨大敵，遂致良莠不分，玉石俱焚”，葡軍放火焚燬九澳全鄉，“村民數百家慘遭鋒鏑以死”，他們甚至擊沉避難村民乘坐的漁船。雖然葡軍此役救出一些“肉票”，捕獲“匪徒”450餘名，但同時卻使大批無辜村民慘遭殺害，僅沉船之中就有38人罹難。這就是路環血案。事後，澳葡將島上葡兵從10餘人增至百餘人，完全控制了整個路環島。1910年葡軍攻佔路環島，是葡萄牙最終完成對澳門地區佔領的標誌。

在完成對澳門地區佔領的同時，葡人還不斷挑釁，圖謀佔領前山地區、對面山、大小橫琴島等地，但遭到中國政府和華人民的堅決抵制，最終未能得逞。

1557年，葡萄牙人向當時明政府取得居住權，成為首批進入中國的歐洲人。明代史書中記載澳門為“蠔鏡”（濠鏡），澳門當時是葡萄牙與中國貿易的主要補給港口。葡萄牙人佔領後，問當地人這裡的地名。因在媽閣廟旁，當地人便回答“媽閣”，於是澳門便被命名為“Macau”（“媽閣”葡萄牙語的譯音）。原屬於廣東省香山縣（今中山市）。最初由果亞親王管轄，

1623年，葡萄牙政府委任馬士加路也為首任澳門總督。

1640年當葡萄牙擺脫西班牙統治後，因澳門未曾投降於西班牙，於是被授“天主聖名之城”（Cidade do Nome de Deus）的稱號。澳門歷史上以中西文化交流馳名於世，明末清初的“西學東漸”中在地區上扮演一個重要的角色，亦曾在世界經濟的運轉中發揮重大作用。

近代

1844年9月20日，即第一次鴉片戰爭以後，葡萄牙女王瑪麗亞二世宣佈澳門為自由港；

1849年，葡萄牙停止向中國交澳門地租。

1851年，葡萄牙佔領氹仔。

1864年，葡萄牙再佔領路環。

1883年，葡萄牙再佔領望廈、青洲。

1887年，當時的葡萄牙政府方使清政府先後簽訂《中葡會議草約》和《中葡和好通商條約》，規定“葡國永駐管理澳門以及屬澳之地與葡區治理它處無異”。

1896年，葡萄牙企圖再佔領附近的大小橫琴島，但不成功。

1908年，葡萄牙要求展界，並劃定澳門的界址。

第二次世界大戰期間，由於葡萄牙屬中立國，沒有被日本佔領。

1955年，葡萄牙頒佈了《澳門海外省組織法》。

1961年，葡萄牙海外部確定澳門為旅遊區，特准設賭。同年11月澳門政府頒佈《承投賭博娛樂章程》。在1974年澳門首條陸路連線工具──澳氹大橋落成啟用前，民間或運輸往來兩離島和灣仔皆用船隻，曾有航班設立。

葡萄牙人在澳門一直擁有特權或特殊地位，這使普遍居民大小程度的不滿；從1849年8月29日沈志亮殺害亞馬留總督始，直至1966年12月3日因文化大革命和氹仔學校事件而觸發“一二·三事件”，顯示民間對葡萄牙人在澳門的特權一直深感不滿。

1974年4月25日，葡萄牙革命成功，新政府實行非殖民地化政策，承認澳門不是殖民地，而是中國的領土。