由於秦始皇的賞識，李斯不僅官運亨通，他的子女也都跟著沾光。李斯的長子李由做三川郡守，掌握了一定的軍政大權，其他子女也都與帝室結了婚姻關係。有一次，李由回到咸陽，李斯擺設家宴，百官都來赴宴祝酒。在這種熱烈的酒席上，李斯想起了他的老師荀卿告誡他的“物忌太盛”這句話，感慨地說：“我是個平民百姓，今天卻做了丞相，可以說是富貴到了極點。但是，物盛則衰，我還不知道將來會有什麼樣的結局呢。”由此可見，李斯並沒有完全陶醉於高官厚祿之中，他對現實的認識還是比較清醒的。 秦朝建立以後，由於秦始皇對廣大人民實行殘暴的統治，各地人民群眾的反抗從來沒有停止過。除了武裝鬥爭形式外，廣大人民還以歌謠的形式咒罵秦始皇，如說：“阿房阿房，亡始皇”等。人民群眾的不滿和反抗，使地主階級也很擔心。因此，秦始皇在統一後的十餘年間，先後進行了五次遠途巡行。其目的就是到各地耀武揚威，加強對全國的控制。 儘管秦始皇到各處巡行，殘酷鎮壓人民群眾，然而反抗還是不斷髮生，如有人攔截皇家使者，有人公開咒罵秦始皇：“今年祖龍(秦始皇)死。”所以，在秦始皇三十七年(前210年)，秦始皇決定第五次巡行。 這一次巡行，丞相李斯和秦始皇寵愛的小兒子胡亥等一同前往。巡行的路線是：從咸陽出發，出武關，沿丹水、漢水流域到雲夢，再沿長江東下直至會稽(今浙江紹興市南)。登會稽山，祭大禹，並刻石留念。在北歸之時，秦始皇得了重病，不久死在沙丘(今河北鉅鹿縣東南)。 秦始皇死後，李斯怕引起天下大亂，每日照常令人送水送飯，不讓外人知道死訊，按照慣例，應由秦始皇長子扶蘇繼位。扶蘇思想傾向於儒家，不同意秦始皇的焚書坑儒，當面提過意見，惹得秦始皇生氣，把他派到西北大將蒙恬那裡。這時，中車府令趙高也正在進行陰謀活動，他曾是胡亥的老師，極力想讓胡亥稱帝，他就可以大權在握了。唯一需要注意拉攏的是李斯，所以他就想方設法爭取李斯也同意胡亥上臺。趙高口才極好，善於雄辯，與李斯有這樣的一段對話。 趙高說：“皇帝臨死前，曾召扶蘇參加葬禮的這封信，沒等送出去，皇帝就死了，這封信沒有人知道，現在胡亥手裡。決定由誰來繼位；全由胡亥和我來決定丁，你認為如何？”這是探聽的口氣。 李斯說：“這是亡國的言論，不是人臣應該議論的。”反映出李斯對趙高的不滿。但趙高早就對李斯的為人瞭如指掌，他讓李斯和蒙恬進行對比，李斯自覺不如蒙恬。於是，趙高乘機又說：扶蘇剛毅面勇敢善戰，他繼位後必將任用蒙恬為丞相，這話很能抓住李斯當時的心情。趙高接著又威脅說，現在天下實際上掌握在胡亥和他的手裡，扶蘇、蒙恬、李斯的命運也全都攥在我們的手裡。李斯見形勢不妙，就只好聽從趙高的調遣了。胡亥、趙高將秦始皇召扶蘇來咸陽送葬的書信，改為斥責扶蘇“無尺寸之功”、“不孝”的信，令他自殺；同時責備蒙恬“不忠”，也令他自殺。結果扶蘇乖乖地自殺了，蒙恬不肯自殺，後被囚禁，還是服毒而死。 秦二世元年(前209年)，胡亥繼承了帝位，開始了比秦始皇更加殘忍的統治。李斯與胡亥、趙高的結合，是為了互相利用，所以後來他們之間勾心鬥角，也就是自然的事情了。 李斯是個不惜一切代價而想得到功名的政客，比昏庸無能的胡亥，當然要高明得多。他看到了秦王朝的危機，為了儲存自己的既得利益，也不敢規勸胡亥。一次，胡亥責問李斯說：過去韓非曾經說過，古代的君王都是十分辛勤勞苦的，難道君王管理天下是為了受苦受累嗎？這是因為他們無能。賢人有天下，就要讓天下適應自己，如果連自己都不能滿足，又如何治理天下呢？我想隨心所欲，而又要永遠統治天下，你李斯有什麼辦法嗎？這時，李斯的兒子李由鎮壓農民起義進軍不利，大將章邯要追查李由的責任，並譏諷李斯的無能。李斯因此心中恐懼，為得到秦二世胡亥的信任，提出一套“督責之術”。 李斯在上書中說：賢主若能厲行“督責之術”，群臣不敢不全心全意為君王服務；不能行“督責之術”的君王，如堯、舜等比百姓還辛勞，簡直是受罪。 什麼是“督責之術”呢？實際上就是嚴刑酷法和君王的獨斷專行。李斯說：“彼唯明主為能深督輕罪，夫罪輕且督深，而況有重罪乎？故民不敢犯也。”就是對臣下和百姓實行“輕罪重罰”，使人人不敢輕舉妄動。君主對臣下要實行獨斷專行，要駕馭群臣，不能受臣下的影響。李斯認為，只有這樣的君主才能隨心所欲，為所欲為。實行“督責之術”，群臣百姓也就不敢造反了，君王的地位才能牢靠。 李斯關於“督責之術”的主張，既有取寵於秦二世的一面，也有他繼承法家思想的一面。在上書中，他也是一再引申不害、韓非的話，來證實自己的看法。不過，李斯講得更加露骨而已。秦二世不顧天下百姓的反抗，採納了李斯的“督責之術”。此後，殺人多者為“忠臣”，殘忍者為“明吏”，弄得天下怨聲載道。 在李斯，趙高的慫恿下，秦二世胡亥更加奢侈腐化，胡作非為。為了鎮壓農民起義，不斷地從關中徵發人民去打仗，給人民造成極大的負擔，秦二世胡亥為了修好阿房宮，徵發徭役，把人民推向苦難的深淵。當時全華人民的反秦起義已經風起雲湧，為了統治階級的共同利益，李斯同右丞相去疾、將軍馮劫勸秦二世胡亥停建阿房宮，減少一些徭役。當時，秦二世正與宮女宴飲作樂，見李斯等人上書十分惱怒，下令將他們逮捕入獄。李斯在獄中多次上書，都被趙高扣留。趙高藉機說李斯與其兒子李由謀反，對李斯嚴刑拷打，刑訊逼供。李斯被迫承認謀反，在秦二世二年(前208年)七月被殺死。

李斯是一位非常出色的政治家，輔佐秦始皇統一天下，並搞出了郡縣制，可以說李斯當時的權利是一人之下萬人之上了。

在東巡的時候，秦始皇死在了路上，當時，只有趙高可以接近秦始皇，伺候在身邊，所以，秦始皇去世的時候，只有趙高在身邊，再去世前下了一個詔書，讓他的兒子扶蘇回京主持喪事，擬完詔書，沒等詔書發出去，秦始皇就死了。這個時候，趙高擔心扶蘇即位後，會削減自己的權力，於是，勸胡亥繼位，三勸胡亥後，胡亥同意了。然後，趙高找打李斯，跟李斯商量，因為李斯在當時權力是最大的，六勸李斯，李斯同意了，就這樣，篡改了遺詔，把胡亥扶上了皇位。

胡亥一心想著享受，就把事情交個趙高處理，趙高多次找李斯，讓他因為當時天下造反的事情上詔書，並告訴李斯，等皇上有空，就通告李斯，讓他面聖。

趙高回去後，等到秦二世玩的正開心時就讓人通告李斯，多次下來，秦二世認為李斯破會他玩樂的興致，再加上趙高的煽風點火，就對李斯的意見很大，由此趙高殺了李斯。

李斯押寶在秦公子扶蘇，但扶蘇因故沒有繼位，趙高把寶押在胡亥，押中了這麼個人，因此得以信任，被不斷加官進爵，直至做到位高權重的宰相（秦朝或秦國 ） 李斯之前與之爭權奪利，因此李斯怎麼也比不上趙高，反被趙高所腰斬。至於為什麼腰斬，可能由於它是秦的固定刑罰之一。

趙高作為一個宦官，為什麼就能動得了堂堂當朝丞相，並將其腰斬示眾？這個問題令很多人都非常困惑。但是隻要理清背後的權力關係，這件事情的來龍去脈就迎刃而解了。

秦始皇死後，趙高李斯聯合矯詔，把昏庸無能的胡亥捧到了皇帝的位置上，同時把扶蘇逼死，並將其羽翼一一剪除，蒙恬也被迫自殺。這個時候，趙高和李斯按理來說應該是站在同一個高度，畢竟都是擁立大臣。

但是兩個人選擇的道路是不一樣的，趙高選擇的是忽悠秦二世，儘可能地減少胡亥的政治參與度，並給予足夠的授權於趙高自己。

但是李斯的個性使得他很難走到比較高的格局。他之前都是以卑鄙和陰謀來獲取足夠的政治地位的，害死韓非，嫉賢妒能，利慾薰心，阿諛奉承。這樣的人把柄太多了，沙丘之變就是因為趙高掐準了李斯的性格，嫉妒蒙恬，欲等高位，這樣李斯就不得不跟著趙高走了。李斯一開始就失去了自己的主動權。

趙高這個人很善於發現他人性格的弱點。比如李斯，心思縝密，但是嫉賢妒能，利慾薰心。為了高位可以不擇手段，而因為顧忌的東西太多，所以李斯又非常懦弱，貪生怕死。這樣的人最高的追求就只是當一個丞相而已。胡亥這個人，無能昏庸，沒有決斷力，這也是為什麼趙高要把他捧成皇帝，因為這樣的人太好控制了。

就這樣，趙高作為皇權的衍生品，就像吸血蟲一樣把權力從胡亥的身上吸走。胡亥在宮中玩樂，每天唯一與外界聯絡的渠道就是趙高的嘴，趙高描述的世界就是胡亥認識的世界。而李斯在“後沙丘時代”，所作所為只是想穩定局勢，保住自己的丞相之位。李斯沒有意識到，以攻為守才是最好的防守，固步自封只會帶來死亡

很快，趙高就盯上了這個待宰的綿羊，而李斯能做的只有苦苦上書哭嚎。不幸的是，這時候，胡亥已經聽不進其他人的話了。

“吾欲與若復牽黃犬，俱出上蔡東門，逐狡兔，豈可得乎!（如果有機會，我想再牽著黃狗，跟你一起到蔡東門去追野兔，可是哪還有這樣的機會了呀！）”73歲的李斯就這樣退出了歷史舞臺。