癌症的免疫治療包括嵌合抗原受體T細胞免疫治療（CAR-T)、免疫檢查點抑制劑，以及一些正在進行臨床試驗的治療型癌症疫苗。目前，美國食品藥品監督管理局（FDA）已批准的CAR-T療法只是針對CD19靶點的，其他的CAR-T療法都還處於臨床試驗或者臨床前研究狀態。因此，癌症免疫治療的個性化與精準性，現在主要與免疫檢查點抗體有關。顯然，這是一個值得探討的話題，因為這不但可以定義一個藥物的市場到底有多大，也關係到究竟哪些患者能從治療中獲益。

PD-1（programmed death 1）和它的天然配體PD-L1是一組重要的免疫調節蛋白分子。PD-1主要存在於有細胞殺傷性的T細胞上，而癌細胞或者其他免疫細胞表面可以表達PD-L1，一旦PD-L1和免疫T細胞表面的PD-1結合，就可以傳遞抑制性的訊號，減少T細胞的增生。因此，PD-1/PD-L1被稱為免疫檢查點，它們的抗體則屬於免疫檢查點抑制劑。CTLA-4也是一個免疫檢查點蛋白，但主要表達於有免疫抑制功能的調節T細胞（Treg）上。美國已經有5個PD-1或者PD-L1抗體被FDA批准，用來治療多種癌症。

針對CTLA-4的抗體藥物只有一個，是來自百時美施貴寶（BMS）公司的Ipilimumab。除此之外，還有超過160個PD-1或者PD-L1的抗體在進行臨床或臨床前研究，截止到2017年9月，有1 105個PD-1/PD-L1抗體與化療等的聯合用藥在進行臨床試驗。

PD-1抗體是第一個獲得FDA批准的，用於治療晚期惡性黑色素瘤的免疫檢查點抑制劑藥物。跟化療相比較，轉移性黑色素瘤患者在接受免疫檢查點抑制劑治療一年後，總生存率從38.8%提高到51.2%。2014年，當FDA首次批准Opdivo用於治療轉移性黑色素瘤的時候，並沒有限定用於篩選有效患者的生物標誌物。但是，對病例的回顧分析發現，腫瘤細胞表達PD-L1的患者更能從PD-1抗體的治療中獲益。癌細胞憑藉著細胞表面表達的PD-L1來麻醉免疫系統的監控，所以對於這類患者，一旦PD-L1的抑制功能被抗體阻止，免疫系統就可以痛快淋漓地對癌細胞大開殺戒，治療效果當然就會更好。

對於非小細胞肺癌，Opdivo一開始被批准的適應證是已經接受過鉑類化療卻又發生疾病進展的轉移性患者。這屬於二線治療，患者也不需要經過任何生物標誌物篩選。Opdivo雖然不是對所有患者都有效，但是治療效果也是非常明顯的。

對於抗癌藥物來說，一線治療才是最佳的歸屬，患者可以儘早獲得治療，藥物產品的市場也更大。在把Opdivo推進非小細胞肺癌一線治療的臨床試驗裡，BMS公司希望把所有的晚期非小細胞肺癌一線治療市場都攬下來，所以還是走不要生物標誌物的粗放型道路。但是，臨床試驗結果顯示：總體治療效果根本不比化療強。

與此相反，Keytruda的臨床試驗設計就比較謹慎，選擇了PD-L1陽性的患者。雖然目標商業市場小了，但是治療效果非常明顯，反而彎道超車，搶先成為非小細胞肺癌的一線治療方案。

雖然這5個PD-1/PD-L1抗體都被批准用於治療晚期尿路上皮癌，但是對目前正在進行的兩個臨床試驗（KEYNOTE-361 和 IMVIGOR-130）的資料進行監測發現，如果患者已經發生癌轉移，同時腫瘤的PD-L1表達低，那麼一線接受Keytruda 或 Tecentriq 治療後，患者生存率比化療差。因此，相關的臨床實驗已經停止招募患者，FDA也發出了通告，提醒醫療機構和公眾注意，不要對此類患者進行Keytruda 或 Tecentriq 單藥治療。

PD-L1並不是一個理想的生物標誌物。研究發現，癌細胞裡DNA修復機制常常會錯配，針對這種情況的生物標誌物是“錯配修復缺陷”（dMMR）和“微衛星高度不穩定性”（MSI-H）。在DNA修復機制有缺陷的癌細胞裡，新抗原更容易產生，而這些新抗原有可能導致免疫系統對癌細胞的識別，這時候如果配合使用免疫檢查點抑制劑，就會達到很好的治療效果。這個推測在臨床試驗中得到驗證，所以Opdivo被批准用於治療結直腸癌的時候，適應證的要求就是dMMR或者MSI-H。

2017年5月，FDA加速批准了Keytruda的治療方案，用於治療接受過化療但治療無效或疾病發生進展的任何實體瘤患者，唯一要求是腫瘤需要有MSI-H或dMMR。這就意味著，癌症治療的適應證已經不受原發灶是何種組織的限制了，只要有生物標誌物，就可以使用Keytruda，這在FDA的審批歷史上是前所未有的。

FDA的這個批准，是基於149名實體瘤患者的資料，所有的患者在入組前都接受過化療，但都出現了疾病進展。其中，90名患者是結直腸癌，其餘59名患者分別患有14種其他實體瘤。這些患者入組了5個單臂臨床試驗，接受Keytruda治療後，患者的客觀緩解率為39.6%，包括11個完全緩解和48個部分緩解的患者，有效者中平均應答時間為6個月以上 。

腫瘤突變負荷，是基因突變所導致的編碼蛋白非同義點突變的總數。患者TMB的多少，可以用來預測PD-1/PD-L1抗體治療是否會有效，TMB越高的患者，免疫治療的效果會越好。在臨床應用中，作為免疫治療效果的生物標誌物，TMB比腫瘤細胞PD-L1更精準。在對100多種腫瘤型別、10萬腫瘤病例的分析發現，在各種腫瘤患者中，都有一部分人有比較高的TMB，而且年紀越高，TMB也會越高，90歲患者的平均TMB是10歲患者的2.4倍。

TMB的分析需要透過全外顯子測序來確定。2017年11月底，FDA批准了美國Foundation Medicine公司的CDx（F1CDx）伴隨診斷。這是首個基於第二代測序技術（NGS）的伴隨診斷基因檢測平臺，可以檢查出MSI 和腫瘤突變負荷，覆蓋324個基因。根據一次性的個體化檢測結果，F1CDx可以幫助醫生從FDA批准的15種不同實體瘤靶向治療方案中做出最佳選擇。

測序技術的進步，讓TMB的分析成為了一個現實。但是，雖然測序的成本一直在下降，全外顯子測序價格仍然是比較高的，而且耗時也比較長。減少成本及時間的一個方法，是隻對很小一部分類似“股票指數”型的基因進行測序。中國臺灣陽明大學生物醫學資訊學研究所的研究人員透過建立突變負荷評估模型，找到了一個包含24個基因的“指數”，只要對這些基因進行測序分析突變，就可以很好地預測患者對免疫治療是否有持久的效果。

除了已經正式批准使用的PD-L1、MSI、TMB，還有其他一些生物標誌物，包括一些病理性指標，也可以用來輔助判斷患者是否適用PD-1/PD-L1抗體治療。根據腫瘤組織中浸潤淋巴細胞（TIL）的多少，癌症可以相應分為“熱”和“冷”兩種型別。一般來說，黑色素瘤等癌症是屬於“熱”腫瘤，浸潤淋巴細胞比較多，所以會首先用來測試免疫治療的效果。在黑色素瘤臨床試驗中發現，TIL比較多的患者，Keytruda的治療效果更好。

在肺腺癌中，攜帶KRAS/TP53突變的癌細胞有著更多的體細胞基因突變和細胞炎症標誌物，在接受免疫檢查點抑制抗體治療之後，效果會更好，無復發生存率比較高。

對616例黑色素瘤患者的分析發現，接受Keytruda治療後，滿足以下幾個特點的患者都有很好的客觀反應率(ORR)和總體生存率：淋巴細胞比例高（≥17.5%）、嗜酸性粒細胞計數≥1.5%、LDH增高不超過2.5倍、癌症沒有向肺或軟組織以外的器官轉移。

在非小細胞肺癌的治療中，有EGFR突變的患者被認為是不適合PD-1/PD-L1抗體治療的。在已報道的臨床試驗結果中，對有EGFR突變的亞群進行分析，可以發現，Keytruda、Opdivo、Tecentriq等抗體治療都沒有化療的效果好。對於III期非小細胞肺癌患者，術後使用Imfinzi進行輔助治療對不攜帶EGFR突變的患者效果很好，但對有EGFR突變的患者，治療效果就不明顯。對於有EGFR突變的非小細胞肺癌患者，小分子靶向藥物應該是優先考慮的治療方案。

癌症的免疫治療是這幾十年來最激動人心的技術進步之一，但是，它仍然不能讓所有的患者都受益。對生物標誌物的最佳化，將會讓PD-1/PD-L1抗體治療的效果發揮到極致。同時，對腫瘤異質性和個性化治療的進一步研究，比如，新抗原對於癌症疫苗及T細胞治療的指導、雙靶向對於增加CAR-T治療精準性的幫助，在未來都有希望催生更多的免疫治療方案。