糖尿病時的代謝紊亂
高血糖是糖尿病的主要症狀，通常認為糖尿病是一種葡萄糖代謝紊亂的疾病。胰島素是碳水化合物、脂類和蛋白質代謝的關鍵性調節因素，糖尿病患者胰島素的相對或絕對缺乏影響許多代謝過程，胰島素缺乏的程度、併發症的存在影響代謝紊亂的程度。那些比較嚴重的併發症(如感染、心肌梗死等)能引起應激反應，應激反應使體內與胰島素有相反作用的激素(counter—regulatory hormones，反向調節激素)的水平升高而加重糖尿病的代謝異常。糖尿病時代謝紊亂的嚴重程度隨病情而異，可為胰島素相對缺乏時表現為2型糖尿病患者的輕度高血糖，或嚴重胰島素缺乏時表現為1型糖尿病患者的酮症酸中毒。對糖尿病患者進行治療，其血糖水平雖可降至正常或接近正常水平，但體內的許多代謝過程仍可異常。
一、胰島素的正常分泌及其對代謝的作用
(一)胰島素的正常分泌
高血糖是糖尿病的標誌。高血糖是由於胰島素的相對或絕對缺乏導致葡萄糖以異常的高速率進入迴圈血液或(和)葡萄糖從迴圈中清除速率降低所引起。
胰島素由胰腺的胰島B細胞合成和分泌。正常時，灌注胰腺血液的葡萄糖濃度是調節B細胞分泌胰島素的最重要的因素j當血糖升高時，胰島素的分泌量可達基礎水平的10---20倍；當糖負荷後血糖下降至正常水平時，胰島素的分泌也迅速回復至基礎水平。在持續高血糖的刺激下，胰島B細胞的反應呈雙相性。在起初為快速分泌相，即第一時相，反映B細胞貯存顆粒中胰島素的分泌，在血糖升高後3--．5 min達峰值，胰島素分泌量
可增加10倍，5～10 rain後胰島素分泌量下降50％。在血糖升高約15 min後，出現胰島素分泌的第二次增多，稱之為延緩分泌相，即第二時相，在第2～3 h達高峰並持續較長的時間，分泌速率也遠大於第一時相，此時相反映了啟用B細胞內胰島素新合成和釋放過程。口服葡萄糖對胰島素分泌的刺激作用明顯強於同劑量葡萄糖靜脈注射的刺激，口服葡萄糖除引起血糖升高和迷走神經刺激外，葡萄糖還刺激胃腸黏膜釋放多種胃腸激素如胰升糖素樣肽-1（GLP-1)、抑胃肽(GIP)等，可加強高血糖刺激胰島素的分泌。許多氨基酸(給予混合氨基酸或蛋白質餐後)有刺激胰島素分泌的作用，其中以精氨酸和賴氨酸的作用最強，但是在血糖正常時給予氨基酸只能使胰島素的分泌少量增加，如果在血糖升高時有較高的氨基酸水平存在，可使高血糖引起的胰島素分泌成倍增加。血中脂肪酸和酮體水平顯著升高時也可促進胰島素分泌。
正常人每日約分泌50 u胰島素。在兩餐間、過夜空腹或24 h禁食時，胰島素有微量的基礎分泌，每小時0．5～1 u。正常成人空腹血漿胰島素的濃度為5～20 mu／L，進餐後8～10 min外周血漿胰島素濃度開始升高，30～45min到達高峰，隨後逐漸下降， 90--120min回覆至基礎水平。
(二)胰島素對代謝的作用
胰島素主要作用於肝臟、肌肉和脂肪組織，調節糖、蛋白質和脂類的代謝和貯存。胰島素有多種代謝效應，在肝臟促進糖原合成和脂肪酸合成，抑制糖原分解、糖異生和酮體生成；在脂肪組織中則促進甘油合成、脂肪酸合成、三醯甘油合成和膽固醇合成，抑制脂肪分解；在肌肉組織中促進精原合成、氮基酸攝取和蛋白質合成，抑制蛋白質分解代謝。因而胰島素是一種多方面促進合成代謝的激素。
1．胰島索對糖代謝的作用 口服葡萄糖75 g後的3 h期間，在胰島素的作用下，肝臟是處理葡萄糖的最重要的組織，由腸道吸收葡萄糖的60％在肝內被用於合成糖原和三醯甘油。在人類，肝臟在葡萄糖轉化為脂肪過程中的作用比脂肪組織更為重要。由腸道吸收葡萄糖的20％--25％為腦和紅細胞所利用，腦和紅細胞為非胰島素依賴組織。在胰島素的作用下，肌肉和脂肪組織處理15％左右吸收的葡萄糖。正常人餐後24 h內血糖波動範圍較小，血糖水平波動的上限一般不超過7.8 mmoL／L。血糖水平的調節與血糖水平的穩定性主要取決於肝臟對小量胰島素分泌的敏感性。在對葡萄糖負荷的處理上由於肌肉和脂肪組織對胰島素水平輕度升高較不敏感，因而不像肝臟那樣重要，但在高胰島素血癥情況下，肌肉和脂肪組織在處理葡萄糖負荷上所起的作用也有助於減輕血糖水平的波動。在攝食葡萄糖或餐後，血漿胰島素水平的升高不僅促進肝臟攝取葡萄糖和合成糖原貯存，也抑制肝臟攝取糖異生的前體(如丙氨酸，乳酸，丙酮酸，甘油)而抑制葡萄糖異生。
胰島素對糖代謝有多方面的影響，首先是抑制肝臟的葡萄糖輸出，這是透過抑制肝糖。原分解和抑制糖異生而達到的，其次是刺激外周組織攝取葡萄糖。在外周血胰島素相對較低的水平時就能抑制肝臟葡萄糖輸出，在正常人其半數最大抑制水平為30 mu／L左右。胰島素透過骨骼肌和脂肪細胞膜的葡萄糖轉運蛋白(glucose transportor)並激活細胞內有關代謝酶(如糖原合成酶等)來刺激這些組織攝取葡萄糖，但要求較高的外周血胰島素水平，在正常人胰島素刺激這些組織攝取葡萄糖的半數最大刺激作用的外周血水平是約100 mu／L。胰島素也刺激這些組織氧化葡萄糖，在正常人胰島素刺激這些組織氧化葡萄糖的半數最大刺激作用的外周血水平為50 mu／L左右。
2．胰島素對脂類代謝的作用 胰島素刺激脂蛋白酯酶，加速血液迴圈中內、外源性三醯甘油的清除。胰島素也抑制脂肪細胞中對胰島素敏感的酯酶活性，抑制三醯甘油的水解和遊離脂肪酸的釋放。胰島素抗脂肪分解所需的水平比刺激攝取葡萄糖所需的水平要低得多，在正常人胰島素半數最大抗脂肪分解作用的外周血水平為10 mu／L左右。在脂肪細胞透過胰島素作用攝取的葡萄糖大部分用於形成3-磷酸甘油，小部分用於合成脂肪酸，兩者形成三醯甘油。但透過胰島素作用合成脂肪的主要部位是在肝臟。胰島素一方面抗脂肪分解，另一方面促進脂肪合成，可導致機體脂肪貯存量增加。
胰島素對酮體生成有顯著的抑制作用，這主要透過其強烈的抗脂肪分解作用和刺激脂肪酸合成，並在肝細胞線粒體肉毒鹼水平抑制脂肪酸氧化來達到的。合成脂肪酸所需j的乙醯CoA主要來自葡萄糖，葡萄糖分解成丙酮酸後進入線粒體，丙酮酸在丙酮酸脫氫酶複合體催化下氧化脫羧形成乙醯CoA，線上粒體內乙醯CoA與草醯乙酸縮合成檸檬酸．檸檬酸透過線粒體內膜的特異性載體進入胞質，再在胞液中裂解釋放出乙醯CoA，胞液中的乙醯CoA在乙醯CoA羧化酶的作用下羧化成丙二醯CoA後在內質網上碳鏈紕續延長合成脂肪酸。胰島素刺激肝細胞脂肪酸合成，合成脂肪酸的第一個中間產物丙二醯CoA對肉毒鹼脂醯轉移酶有抑制作用。肉毒鹼穿梭系統是脂肪酸氧化所必需的．脂肪酸在內質網和線粒體外膜上活化成脂肪醯CoA後不能直接進入線粒體，必需在肉毒鹼的參與下線上粒體內膜兩側的肉毒鹼脂醯轉移酶I和Ⅱ的作用下進入線粒體內進一步氧化。胰島素在刺激肝細胞合成脂肪酸的同時，抑制了脂肪酸的氧化。脂肪酸氧化時形成的大量乙醯CoA是進一步形成酮體所必需的中間代謝產物，胰島索透過抑制脂肪酸氧化而降低了肝臟酮體的產量。肝細胞缺乏活化酮體的酶而不能利用自身產生的酮體，只能釋放入血液迴圈，為肝外組織(心肌、骨骼肌、腦、腎等)氧化和供能。正常時血液中僅有微量濃度的酮體，濃度低於0.5 mmol／L。在胰島素缺乏時這種抑制作用減弱，或飢餓時月旨肪動員和分解代謝增加等情況下，肝臟酮體產量增加超過肝外組織氧化利用酮體的能力時，血液中酮體濃度異常升高。由於酮體成分中的乙醯乙酸和13羥丁酸為酸性中間代謝產物，可引起酮症酸中毒。
3．胰島素對蛋白質代謝的作用 正常人在蛋白質餐(如瘦肉)後從腸道吸收的氨基酸經門靜脈流過肝臟時，非支鏈氨基酸被肝臟攝取和利用，支鏈氨基酸(亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸)幾乎未被肝臟攝取和代謝而進入體迴圈，使迴圈血液中支鏈氨基酸濃度從基態增高一倍或更多，血液中的支鏈氨基酸可佔總氨基酸的609／6。蛋白質餐後血液胰島素水平升高使肌肉攝取氨基酸增加，特別是攝取支鏈氨基酸增加。肌肉攝取的支鏈氨基酸中小部分用於合成肌肉的結構成分，大部分被分解和氧化。在肌肉蛋白質淨合成的同時，仍向血液不斷釋放出一定數量的丙氨酸和谷氨醯胺。丙氨酸可被肝臟用於糖異生，而谷氨醯胺為小腸和腎臟攝取、氧化，或形成丙氨酸再被肝臟用於糖異生。
在空腹或飢餓時肌肉蛋白質分解釋出氨基酸，但肌肉不按蛋白質的氨基酸組成比例向血液釋放各種氨基酸，而是丙氨酸佔309／6左右，谷氨醯胺佔200,4左右。在肌肉中大多數氨基酸(生糖氨基酸)可透過轉氨基作用形成酮酸，再經一系列代謝形成丙酮酸而釋放入血液，再被肝臟用於糖異生；少數氨基酸(生酮氨基酸)可形成酮體。肝臟中蛋白質分解代謝形成的支鏈氨基酸，肝臟不能把他們作為糖異生的原料應用，需經血液運輸到肌肉被利用。
增強蛋白質合成和抑制蛋白質分解的血液胰島素水平是介於抑制脂肪分解的血液胰島素水平和抑制肝葡萄糖輸出的血液胰島素水平之間。胰島素缺乏時，蛋白質分解代謝加強，生成較多的丙酮酸，使肝臟糖異生增加和肝臟葡萄糖輸出增加，是高血糖症的原因之一。
糖尿病時的代謝紊亂
高血糖是糖尿病的主要症狀，通常認為糖尿病是一種葡萄糖代謝紊亂的疾病。胰島素是碳水化合物、脂類和蛋白質代謝的關鍵性調節因素，糖尿病患者胰島素的相對或絕對缺乏影響許多代謝過程，胰島素缺乏的程度、併發症的存在影響代謝紊亂的程度。那些比較嚴重的併發症(如感染、心肌梗死等)能引起應激反應，應激反應使體內與胰島素有相反作用的激素(counter—regulatory hormones，反向調節激素)的水平升高而加重糖尿病的代謝異常。糖尿病時代謝紊亂的嚴重程度隨病情而異，可為胰島素相對缺乏時表現為2型糖尿病患者的輕度高血糖，或嚴重胰島素缺乏時表現為1型糖尿病患者的酮症酸中毒。對糖尿病患者進行治療，其血糖水平雖可降至正常或接近正常水平，但體內的許多代謝過程仍可異常。
一、胰島素的正常分泌及其對代謝的作用
(一)胰島素的正常分泌
高血糖是糖尿病的標誌。高血糖是由於胰島素的相對或絕對缺乏導致葡萄糖以異常的高速率進入迴圈血液或(和)葡萄糖從迴圈中清除速率降低所引起。
胰島素由胰腺的胰島B細胞合成和分泌。正常時，灌注胰腺血液的葡萄糖濃度是調節B細胞分泌胰島素的最重要的因素j當血糖升高時，胰島素的分泌量可達基礎水平的10---20倍；當糖負荷後血糖下降至正常水平時，胰島素的分泌也迅速回復至基礎水平。在持續高血糖的刺激下，胰島B細胞的反應呈雙相性。在起初為快速分泌相，即第一時相，反映B細胞貯存顆粒中胰島素的分泌，在血糖升高後3--．5 min達峰值，胰島素分泌量
可增加10倍，5～10 rain後胰島素分泌量下降50％。在血糖升高約15 min後，出現胰島素分泌的第二次增多，稱之為延緩分泌相，即第二時相，在第2～3 h達高峰並持續較長的時間，分泌速率也遠大於第一時相，此時相反映了啟用B細胞內胰島素新合成和釋放過程。口服葡萄糖對胰島素分泌的刺激作用明顯強於同劑量葡萄糖靜脈注射的刺激，口服葡萄糖除引起血糖升高和迷走神經刺激外，葡萄糖還刺激胃腸黏膜釋放多種胃腸激素如胰升糖素樣肽-1（GLP-1)、抑胃肽(GIP)等，可加強高血糖刺激胰島素的分泌。許多氨基酸(給予混合氨基酸或蛋白質餐後)有刺激胰島素分泌的作用，其中以精氨酸和賴氨酸的作用最強，但是在血糖正常時給予氨基酸只能使胰島素的分泌少量增加，如果在血糖升高時有較高的氨基酸水平存在，可使高血糖引起的胰島素分泌成倍增加。血中脂肪酸和酮體水平顯著升高時也可促進胰島素分泌。
正常人每日約分泌50 u胰島素。在兩餐間、過夜空腹或24 h禁食時，胰島素有微量的基礎分泌，每小時0．5～1 u。正常成人空腹血漿胰島素的濃度為5～20 mu／L，進餐後8～10 min外周血漿胰島素濃度開始升高，30～45min到達高峰，隨後逐漸下降， 90--120min回覆至基礎水平。
(二)胰島素對代謝的作用
胰島素主要作用於肝臟、肌肉和脂肪組織，調節糖、蛋白質和脂類的代謝和貯存。胰島素有多種代謝效應，在肝臟促進糖原合成和脂肪酸合成，抑制糖原分解、糖異生和酮體生成；在脂肪組織中則促進甘油合成、脂肪酸合成、三醯甘油合成和膽固醇合成，抑制脂肪分解；在肌肉組織中促進精原合成、氮基酸攝取和蛋白質合成，抑制蛋白質分解代謝。因而胰島素是一種多方面促進合成代謝的激素。
1．胰島索對糖代謝的作用 口服葡萄糖75 g後的3 h期間，在胰島素的作用下，肝臟是處理葡萄糖的最重要的組織，由腸道吸收葡萄糖的60％在肝內被用於合成糖原和三醯甘油。在人類，肝臟在葡萄糖轉化為脂肪過程中的作用比脂肪組織更為重要。由腸道吸收葡萄糖的20％--25％為腦和紅細胞所利用，腦和紅細胞為非胰島素依賴組織。在胰島素的作用下，肌肉和脂肪組織處理15％左右吸收的葡萄糖。正常人餐後24 h內血糖波動範圍較小，血糖水平波動的上限一般不超過7.8 mmoL／L。血糖水平的調節與血糖水平的穩定性主要取決於肝臟對小量胰島素分泌的敏感性。在對葡萄糖負荷的處理上由於肌肉和脂肪組織對胰島素水平輕度升高較不敏感，因而不像肝臟那樣重要，但在高胰島素血癥情況下，肌肉和脂肪組織在處理葡萄糖負荷上所起的作用也有助於減輕血糖水平的波動。在攝食葡萄糖或餐後，血漿胰島素水平的升高不僅促進肝臟攝取葡萄糖和合成糖原貯存，也抑制肝臟攝取糖異生的前體(如丙氨酸，乳酸，丙酮酸，甘油)而抑制葡萄糖異生。
胰島素對糖代謝有多方面的影響，首先是抑制肝臟的葡萄糖輸出，這是透過抑制肝糖。原分解和抑制糖異生而達到的，其次是刺激外周組織攝取葡萄糖。在外周血胰島素相對較低的水平時就能抑制肝臟葡萄糖輸出，在正常人其半數最大抑制水平為30 mu／L左右。胰島素透過骨骼肌和脂肪細胞膜的葡萄糖轉運蛋白(glucose transportor)並激活細胞內有關代謝酶(如糖原合成酶等)來刺激這些組織攝取葡萄糖，但要求較高的外周血胰島素水平，在正常人胰島素刺激這些組織攝取葡萄糖的半數最大刺激作用的外周血水平是約100 mu／L。胰島素也刺激這些組織氧化葡萄糖，在正常人胰島素刺激這些組織氧化葡萄糖的半數最大刺激作用的外周血水平為50 mu／L左右。
2．胰島素對脂類代謝的作用 胰島素刺激脂蛋白酯酶，加速血液迴圈中內、外源性三醯甘油的清除。胰島素也抑制脂肪細胞中對胰島素敏感的酯酶活性，抑制三醯甘油的水解和遊離脂肪酸的釋放。胰島素抗脂肪分解所需的水平比刺激攝取葡萄糖所需的水平要低得多，在正常人胰島素半數最大抗脂肪分解作用的外周血水平為10 mu／L左右。在脂肪細胞透過胰島素作用攝取的葡萄糖大部分用於形成3-磷酸甘油，小部分用於合成脂肪酸，兩者形成三醯甘油。但透過胰島素作用合成脂肪的主要部位是在肝臟。胰島素一方面抗脂肪分解，另一方面促進脂肪合成，可導致機體脂肪貯存量增加。
胰島素對酮體生成有顯著的抑制作用，這主要透過其強烈的抗脂肪分解作用和刺激脂肪酸合成，並在肝細胞線粒體肉毒鹼水平抑制脂肪酸氧化來達到的。合成脂肪酸所需j的乙醯CoA主要來自葡萄糖，葡萄糖分解成丙酮酸後進入線粒體，丙酮酸在丙酮酸脫氫酶複合體催化下氧化脫羧形成乙醯CoA，線上粒體內乙醯CoA與草醯乙酸縮合成檸檬酸．檸檬酸透過線粒體內膜的特異性載體進入胞質，再在胞液中裂解釋放出乙醯CoA，胞液中的乙醯CoA在乙醯CoA羧化酶的作用下羧化成丙二醯CoA後在內質網上碳鏈紕續延長合成脂肪酸。胰島素刺激肝細胞脂肪酸合成，合成脂肪酸的第一個中間產物丙二醯CoA對肉毒鹼脂醯轉移酶有抑制作用。肉毒鹼穿梭系統是脂肪酸氧化所必需的．脂肪酸在內質網和線粒體外膜上活化成脂肪醯CoA後不能直接進入線粒體，必需在肉毒鹼的參與下線上粒體內膜兩側的肉毒鹼脂醯轉移酶I和Ⅱ的作用下進入線粒體內進一步氧化。胰島素在刺激肝細胞合成脂肪酸的同時，抑制了脂肪酸的氧化。脂肪酸氧化時形成的大量乙醯CoA是進一步形成酮體所必需的中間代謝產物，胰島索透過抑制脂肪酸氧化而降低了肝臟酮體的產量。肝細胞缺乏活化酮體的酶而不能利用自身產生的酮體，只能釋放入血液迴圈，為肝外組織(心肌、骨骼肌、腦、腎等)氧化和供能。正常時血液中僅有微量濃度的酮體，濃度低於0.5 mmol／L。在胰島素缺乏時這種抑制作用減弱，或飢餓時月旨肪動員和分解代謝增加等情況下，肝臟酮體產量增加超過肝外組織氧化利用酮體的能力時，血液中酮體濃度異常升高。由於酮體成分中的乙醯乙酸和13羥丁酸為酸性中間代謝產物，可引起酮症酸中毒。
3．胰島素對蛋白質代謝的作用 正常人在蛋白質餐(如瘦肉)後從腸道吸收的氨基酸經門靜脈流過肝臟時，非支鏈氨基酸被肝臟攝取和利用，支鏈氨基酸(亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸)幾乎未被肝臟攝取和代謝而進入體迴圈，使迴圈血液中支鏈氨基酸濃度從基態增高一倍或更多，血液中的支鏈氨基酸可佔總氨基酸的609／6。蛋白質餐後血液胰島素水平升高使肌肉攝取氨基酸增加，特別是攝取支鏈氨基酸增加。肌肉攝取的支鏈氨基酸中小部分用於合成肌肉的結構成分，大部分被分解和氧化。在肌肉蛋白質淨合成的同時，仍向血液不斷釋放出一定數量的丙氨酸和谷氨醯胺。丙氨酸可被肝臟用於糖異生，而谷氨醯胺為小腸和腎臟攝取、氧化，或形成丙氨酸再被肝臟用於糖異生。
在空腹或飢餓時肌肉蛋白質分解釋出氨基酸，但肌肉不按蛋白質的氨基酸組成比例向血液釋放各種氨基酸，而是丙氨酸佔309／6左右，谷氨醯胺佔200,4左右。在肌肉中大多數氨基酸(生糖氨基酸)可透過轉氨基作用形成酮酸，再經一系列代謝形成丙酮酸而釋放入血液，再被肝臟用於糖異生；少數氨基酸(生酮氨基酸)可形成酮體。肝臟中蛋白質分解代謝形成的支鏈氨基酸，肝臟不能把他們作為糖異生的原料應用，需經血液運輸到肌肉被利用。
增強蛋白質合成和抑制蛋白質分解的血液胰島素水平是介於抑制脂肪分解的血液胰島素水平和抑制肝葡萄糖輸出的血液胰島素水平之間。胰島素缺乏時，蛋白質分解代謝加強，生成較多的丙酮酸，使肝臟糖異生增加和肝臟葡萄糖輸出增加，是高血糖症的原因之一。