顯慶五年（660年），高宗李治因患風眩，目不能視，遂下詔委託武后協理政事。自此，則天從參政步人執政，“黜陟生殺，決於其口，天子拱手而已”，人雖在幕後，卻遙控了朝廷實權。後來，高宗後悔，圖謀收回大權，並密令中書侍郎上官儀草詔廢后。豈知機事不密， “謀洩不果”，武后手辣心狠，先下手為強，立將上官儀處死。高宗之舉，功虧一簣，反使武后更為警覺。

　　武則天，長子李弘因病去世，次子李賢被流放（後殺害），三子被廢，四子待武則天登基後，改名武輪。

　　高宗雖厭其獨行獨斷，許多國家大事又不能不倚重她。這樣，就使武后逐漸從幕後走向前臺，竟與高宗同臨紫宸殿，一起接受群臣朝拜。上元元年（674年），高宗號天皇，皇后號天后，天下人謂之“二聖”。自此，高宗形同虛設，唐朝權柄，盡在武后則天掌握之中。

　　從上元元年（674年），則天以“天后”之尊開始執政，至天授元年（690年）正式稱帝的16年中，武氏為當皇帝做了大量的長時間的準備，採取了多種有力有效的措施。首先，在王位的繼承上，高宗想禪位於長子李弘。武后則不念母子之情，將李弘毒死，立次子李賢為太子。李賢被高宗委以臨國之任，處理政務頗為精幹，武后則廢李賢為庶人，立三子李顯為太子。弘道元年（683年），高宗卒，中宗李顯剛剛繼位，武后則以皇太后名義臨朝稱制。一年後便廢掉中宗，改封廬陵王，立四子李旦為帝，是睿宗。李顯、李旦都是昏庸無能之輩，在皇帝位上也是傀儡，處處受制於武后。

　　其次，是修改《氏族志》為《姓氏錄》，原來連《氏族志》都不能列入的武氏，在《姓氏錄》中，卻定為姓氏的第一等，這並沒有改變門閥觀念，只是武則天為了提高武的地位的一個表現。

　　再次，是變更官名，改東都洛陽為神都，為自己登位稱帝，建立新秩序，邁出重要的一步。向舉國表示自己大位一統至高無上的權力。武后的這些新政措施，很快遭到皇族李氏和許多士族官僚的反對。柳州刺史，唐初元勳徐世績之後徐敬業，召十數萬兵馬率先於揚州發難，駱賓王寫下名著一時的《討武曌檄》，遍撒域中。宗室琅玡王李衝在博州，越王李貞在豫州也相繼反武，舉兵討伐。則天武后對此毫不手軟，堅決鎮壓，在她的直接指揮下，這些叛亂很快平息，徐敬業、李衝、李貞等主要發難者，或死於戰場，或被捕殺，無一倖免。

　　恐怖的斬殺，廣泛的株連，充分地暴露出武后的冷酷果斷。

　　公元690年，武則天認為親臨帝位的條件成熟，先借佛僧法明之口，廣造輿論：“武后為彌勒佛轉生，當代唐為天子。”接著又一手導演了，以唐睿宗為首的六萬臣民上表勸進，請改國號的壯舉。至此，水到渠成，則天武后在“上尊天示”、“順從眾議”的“萬歲”聲中，登臨大寶，實現了夢寐以求的夙願，改唐為“周”，自號“聖神皇帝”。這年，她已是67歲的高齡。

　　如果說，武則天在稱帝前三十餘年參政執政的政治生涯中，已顯示出驚人的政治謀略和手段。那麼，在稱帝之後的十餘年中，則更充分地顯示了她在用人、處事、治國等各個方面傑出的政治才能和政治家的氣魄。

　　則天稱帝后，更重視人才的選拔和使用。她認為“九域之廣，豈一人之強化，必佇才能，共成羽翼”。凡能“安邦國”、“定邊疆”的人才，她不計門第，不拘資格，一律量才使用。為了廣攬人才，她發展和完善了隋以來的科舉制度，放手招賢，允許自舉為官、試官，並設立員外官。此外，她還首創了殿試和武舉制度，為更多更廣地發現人才，蒐羅人才創造了有利的條件。比如，中唐名將郭子儀，就是“自武舉異等出”。這樣，在她施政的年代裡，始終有一批“文似仁杰”，“武類休武”的能臣干將為其效命，有力地維護著武周的政權。

　　對於農業生產，則天也非常重視。她說：“建國之本，必在務農”，“務農則田墾，田墾則粟多，粟多則人富”。她規定，能使“田疇墾闢，家有餘糧”的地方官升任；“為政苛濫，戶口流移”的“輕者貶官，甚至非時解替”。這樣，在她執政的年代裡，農業和手工業都得到較大的發展。人口不斷增加。據當時統計，永徽時全國戶數為380萬戶，到則天臨終的神龍元年，漸增為615萬戶，幾乎增長一倍。僅此一點即可看出這一時期的農業經濟發展情況。

　　在抗擊外來入侵，保護邊境安寧，改善相鄰各國的關係方面，則天施政時期也做了很多努力。對吐蕃貴族的入侵和騷擾，則天給予堅決的抵禦和反擊。長壽二年（692年）她派大將王孝傑擊敗吐蕃，收復安西四鎮，復置安西都護府於龜茲。之後，又在庭州設定北庭都護府，鞏固西北邊防，打通了一度中斷的通向中亞地區的“絲綢之路”。在她施政的年代裡，堅持邊軍屯田的政策。天授年間，婁師德檢校豐州都督“屯田積穀數百萬，兵以饒給”。大足元年（701年），郭元振任涼州都督，堅持屯田五年，“軍糧可支數十年”。武氏的這種大範圍的長期屯田。對邊區開發、減輕人民轉輸之勞，以及鞏固邊防都有著積極的作用。

史書上有明確記載且無爭議的被武則天殺害的太子有三個，公主有一個。另有一個太子和兩個公主之死存疑，但均有被武則天殺害的說法。

武則天為幷州文水人，公元624年出生（另有622年和623年之說），637年第一次入宮，被唐太宗封為才人。649年唐太宗駕崩，武則天入感業寺為尼。651年二度入宮，生長子李弘。652年被封為昭儀。654年生長女安定思公主，同年被立為皇后。660年十月，李治風疾發作，頭暈目眩，不能處理國家大事，於是讓武則天處理朝政。674年八月，李治稱天皇，武則天稱天后，史稱“二聖臨朝”。683年李治駕崩，李顯即位。684年武則天廢中宗李顯，立李旦為帝，自己臨朝稱制。690年武則天稱帝，改國號為周。705年正月武則天禪位於太子李顯，同年病逝。

武則天殺的第一個太子是李治的庶長子李忠。

李忠（643年－664年），字正本，高宗李治庶長子，王皇后養子。生母為宮人劉氏。李忠初封陳王，官任雍州牧，永徽三年（652年），立為太子。顯慶元年（656年）被廢太子之位，改封梁王，任梁州都督，同年改任房州刺史。顯慶五年（660年），廢為庶民，遷居黔州，囚禁於黔州李承乾故宅。

麟德元年（664年），武則天指使許敬宗陷害李忠與宰相上官儀、宦官王伏勝謀反，李忠被賜死在黔州住所，時年二十二歲。神龍元年（705年），追封為燕王，追贈太尉、揚州大都督。

部分史料記載武則天殺的第二個太子是自己和李治的長子李弘。現代學者普遍認為李弘死於肺結核病。

李弘（652年—675年），高宗李治第五子，武則天長子，高宗朝繼李忠後所立的第二位太子。永徽六年（655年）進封代王，顯慶元年（656年）被立為太子，自幼孝順仁德，為太子後體恤民情，曾上書高宗修正不合理的法律，併為兩個被幽禁的姐姐求情，深得高宗寵愛。

上元二年（675年），李弘隨帝后出行洛陽，猝死於合璧宮綺雲殿，年僅二十三歲，死因頗有爭議。《新唐書》和《唐會要》記載了李弘可能被武則天鴆殺的傳言。說李弘深得父皇寵愛，並且為人仁孝謙謹，中外屬心，高宗身體不好有提前禪位之意。李弘因此成為了武則天掌權的障礙。同時因為兩位姐姐求情違背了武后旨意，由此失愛於母后。現代學者經考證後普遍認為李弘並不是被武則天殺害，而是死於肺結核病。關於鴆殺李弘的記載，以《唐會要》和《新唐書》最為肯定，但兩書較《舊唐書》出書晚，採信了一些後世傳言。據史料記載，咸亨二年李弘就因癆瘵纏身而不能勝任監國重任。時隔四年後去世，高宗在《賜諡皇太子弘孝敬皇帝制》中更直接提到：李弘自被立為太子後就染上癆瘵，又接受父君之命帶病理政，以致操勞過度，使舊病加劇，最終病卒。可見官方認定李弘是因癆瘵惡化而死。

李弘死後高宗悲痛不已，破例追贈太子李弘為皇帝，諡號“孝敬”，以天子禮儀葬於恭陵。神龍初年（705年），中宗李顯為孝敬皇帝上廟號為義宗。開元六年（718年），玄宗李隆基依照舊禮撤銷義宗廟號，複用孝敬皇帝諡號祭祀。

李賢是另一位被武則天殺害的太子。

李賢（655年—684年），高宗李治第六子，武則天次子。永徽五年（655年）生，初封潞王。自幼得到良好教育，以“初唐四傑”之一的王勃作為太子侍讀。容貌俊秀，舉止端莊，才思敏捷，深得李治喜愛。上元二年（675年），太子李弘猝死後，被冊立為太子，期間三次監國，得到高宗稱讚、朝野擁戴，同時也受到武后猜忌。調露二年（680年），以謀逆罪名廢為庶人，流放巴州。文明元年（684年），武則天廢中宗李顯臨朝稱制後，授意酷吏丘神勣逼李賢自盡，終年二十九歲。

垂拱元年（685年），詔復雍王爵位。中宗神龍二年（706年），追贈司徒官爵，以親王禮陪葬乾陵。睿宗景雲二年（711年），追諡章懷太子，與太子妃房氏合葬。曾召集文官註釋《後漢書》，史稱“章懷注”，具有較高史學價值。著有《君臣相起發事》、《春宮要錄》、《修身要覽》等書，如今已佚。

此外武則天還殺害了自己的孫子李重潤（神龍元年追封為懿德太子）和孫女李仙蕙（神龍元年追贈為永泰公主）。

李重潤（682年—701年），原名李重照（因避武則天之諱，故改名李重潤），李治與武則天之孫，中宗李顯嫡長子，母韋皇后。永淳元年（682年），李重潤被立為皇太孫。光宅元年（684年），唐中宗失位，李重潤被廢為庶人。

李仙蕙（684年—701年），中宗李顯第七女，韋皇后所生之女中排行第三。初封永泰郡主。並以郡主身份下嫁武承嗣長子武延基。

武則天大足元年（701年），李重潤與其妹永泰郡主、永泰郡主駙馬魏王武延基私下裡議論張昌宗、張易之兄弟擅政之事，為人讒構，李重潤、李仙蕙和武延基被武則天賜死。中宗李顯復位後，於神龍元年（705年）追封李重潤為“懿德太子”。神龍二年（706年），將其靈柩由洛陽遷到乾陵陪葬，特恩“號墓為陵”。同時將李仙蕙以禮改葬，亦“號墓為陵”。李仙蕙也是中國歷史上唯一一個墳墓被冠稱為“陵”的公主，規格與帝王相等。

不過1960年9月《唐永泰公主墓誌銘》出土後其死因出現了新的說法。墓誌銘記載：“（永泰公主）珠胎毀月，怨十里之無香，瓊萼調春，忿雙童之秘藥。女娥篪曲，重碧煙而忽去。弄玉蕭聲，入彩雲而不返。嗚呼哀哉！以大足元年九月四日薨，春秋十有七。”這就清楚地告訴人們，永泰公主不是武則天直接害死的，而是由於懷孕患病致死。 同時研究人員根據永泰公主墓出土十一塊骨盆碎片，復原了永泰公主之骨盆，經科學測量與鑑定，認為“永泰公主骨盆各部位較之同齡女性骨盆都顯得狹小，並結合墓誌銘“珠胎毀月”句，斷定“永泰公主死於難產”，而非其祖母武則天所殺害。

常樂公主是唯一明確記載且無爭議的被武則天殺害的公主。

常樂公主是唐高祖第七女 ，生母不詳。太宗李世民的異母妹妹。常樂公主下嫁趙瑰，生有一女趙氏，為李顯作英王時的結髮妻、英王正妃。後被武則天殺害。

武則天謀奪李唐社稷，翦除唐朝宗室，引起諸王不安。垂拱四年（688年），琅邪王李衝、越王李貞相繼起兵反武。常樂公主對越王李貞的使者說：“為我謝王，與其進，不與其退。若諸王皆丈夫，不應掩久至是。我聞楊氏篡周，尉遲迥乃周出，猶能連突厥，使天下響震，況諸王國懿親，宗社所託，不捨生取義，尚何須邪？人臣同國患為忠，不同為逆，王等勉之。”

越王貞兵敗自殺。武則天為盡除李氏諸王，使周興等展開審訊，逼迫韓王元嘉、魯王靈夔、黃國公撰、東莞郡公融、常樂公主等李唐皇室成員自殺。武則天改常樂公主姓氏為虺氏。唐中宗李顯復位，為之平反。

《新唐書》和《資治通鑑》還記載了武則天於永徽五年（654年）產下長女安定思公主後，為陷害王皇后而將安定思公主掐死。但成書更早的《舊唐書》和《唐會要》只記載了公主的暴卒，並未說明其死因。故安定思公主之死為疑案。

綜上，李忠、李賢、李重潤、常樂公主四人明確死於武則天之手。李弘、李仙蕙、安定思公主之死均存疑。