公元前218年，秦始皇東巡時遭人行刺，身後的一輛副車被刺客用重錘砸得粉碎。隨後，又發現了刻有“始皇帝死而地分”的隕石和出言“今年祖龍死”的“仙人”。秦始皇很迷信，這些現象使他感到恐懼不安。為了消災避難，尋找長生不老藥，秦始皇聽從了一名相卜者的建議，準備第五次巡遊。然而由於一路勞頓，秦始皇到平原津(今山東平原附近)就病倒了。趙高奉命寫遺書，給受命監軍河套的秦始皇長子扶蘇：“與喪命咸陽而葬。”信還未發出，秦始皇就死在沙丘行宮(今河北廣宗附近)。

　　據《史記》記載，秦始皇自幼有疾，所以體質較弱。他為人又剛愎自用，事無鉅細都要親自裁決;每日批閱文書一百二十斤，工作極度勞累;加以巡遊中七月高溫，以上諸因素併發，促使他在途中病發身亡。至於他死於何病，有人認為他死於癲癇。癲癇發作一般分四個時期：起初頭暈、胃部不適，繼爾突然意識喪失，隔肌痙攣，面色青紫、瞳孔散大、呼吸暫停，然後全身肌肉抽動、口吐白沫，最後數十分鐘才能清醒。郭沫若根據《史記·秦始皇本紀》記載“秦王為人蜂準，長目，鷙鳥膺，豺聲，少恩而虎狼心……”推測秦始皇幼時患有軟骨症，時常患著支氣管炎，所以他長大後胸部和鷙鳥一樣，聲音似豺狼，後來由於政務繁重，引發腦膜炎和癲癇等病症。後來秦始皇渡黃河，癲癰病發作，後腦殼撞在青銅冰鑑上，加重了腦膜炎的病情，人處於昏迷狀態;當車趕到沙丘後第二天，趙高、李斯發覺秦始皇已死去多時。

始皇三十七年（公元前210年）七月丙寅，千古一帝秦始皇駕崩於最後一次東巡的途中，終年49歲。司馬遷在《史記》中這樣記載秦始皇死亡過程，“七月丙寅，始皇崩於沙丘平臺。丞相斯為上崩在外，恐諸公子及天下有變，乃秘之，不發喪