癲癇是常見的神經系統疾病之一。世界衛生組織的調查資料顯示，世界範圍內的癲癇患病率為0.4%~0.7%[1]，且癲癇在兒童中的發病率高於成人。癲癇的病因包括：遺傳性、結構性、代謝性、免疫性、感染性和原因不明性[2]。目前認為半數以上的兒童癲癇為遺傳性病因導致[1,3]。國外研究發現，編碼鈉離子通道的SCN2A基因突變導致的癲癇表型譜較廣，不但可表現為良性預後的癲癇，還可表現為癲癇性腦病，遺傳方式為常染色體顯性遺傳[4,5,6]。本研究對北京大學第一醫院兒科收集的SCN2A基因突變的癲癇患兒的表型特點及基因突變特點進行總結。
物件和方法
一、物件
本研究為回顧性病例總結。收集2006年9月至2017年10月在北京大學第一醫院兒科神經專業門診及病房診治的癲癇患兒，且基因檢測發現SCN2A突變者，對每例入選的患兒及其家系成員建立詳細的臨床資料登記表(內容包括姓名、性別、出生日期、民族、發病年齡、發作表現、圍產期情況、既往史、智力及運動發育情況、家族史、用藥史及輔助檢查結果)，透過門診複診及電話隨訪患兒的病情發展，包括臨床表現、影片腦電圖(VEEG)、頭顱磁共振成像(MRI)、治療及預後情況，回顧性分析隨訪資料齊全患兒的臨床特點。每例患兒由監護人簽署知情同意書，收集患兒及其家系成員的臨床資料和外周血DNA。該研究已透過北京大學第一醫院倫理委員會的批准，編號：2012[453]。
二、方法
SCN2A基因突變檢測採用Miller改良鹽析法提取外周血白細胞基因組DNA。採用靶向捕獲二代測序癲癇基因檢測包篩查患兒的基因突變，對發現SCN2A基因突變的患兒，採用一代測序的方法驗證患兒及其家系成員相關突變位點。
抗癲癇藥物的療效分為4種：控制（至少3個月無發作）、減少(發作次數減少≥25%)、無效(發作次數減少<25%)和加重，用藥後控制或發作次數減少為有效，藥物嘗試到最大有效量發作無明顯減少為無效。
三、統計學處理
癲癇患兒臨床特徵中各表型發病率為計數資料，用例（%）表示。
結果
一、SCN2A基因突變結果
共收集到21例SCN2A基因突變癲癇患兒，其中男16例、女5例。共檢測到21種不同型別的SCN2A基因雜合突變（Genbank序列號為NM_001040142.1），其中錯義突變17種，框內缺失突變2種，移碼突變1種，無義突變1種。3種為已報道的致病突變，其餘18種為新發現的突變。18種新發現的突變在100例正常對照中均未發現。21例患兒中，10例攜帶遺傳性突變，其餘11例為新生突變（表1）。
表1
21例SCN2A基因突變的癲癇患兒基因型與表型特點
二、臨床表型特點
21例患兒的癲癇起病年齡為2日齡~2歲6月齡，其中新生兒期起病6例（29%），1~3月齡起病6例（29%），4~6月齡起病3例，7月齡~1歲起病2例，1歲後起病4例。21例患兒病程中表現為多種發作型別，其中18例有局灶性發作（86%），6例有痙攣發作（29%），3例有強直痙攣發作，2例有全面強直-陣攣發作，2例有強直髮作，2例有肌陣攣發作，1例有失張力發作（表1）。17例（81%）患兒發作持續時間<5 min，其餘4例曾有發作持續>5 min，最長者持續20 min（例15）。19例（90%）患兒發作有叢集性(即24 h內發作>2次)的特點，3例發作有熱敏感特點。
10例攜帶SCN2A基因遺傳性突變的患兒均有癲癇或熱性驚厥家族史，其中9例先證者及其家系受累者智力、運動發育均正常，其餘1例（例10）伴智力、運動發育落後。11例攜帶SCN2A基因新生突變的患兒均有不同程度智力、運動發育落後，其中例19在癲癇發作前已有落後，2歲3月齡首次出現癲癇發作。例20在癲癇發作前已有孤獨症樣表現，2歲6月齡首次出現癲癇發作。
21例患兒發作緩解前至少進行過1次VEEG檢查。腦電圖背景活動慢4例，其餘17例患兒腦電圖背景正常；13例發作間期腦電圖監測到異常放電，其中8例有局灶性或多灶性放電（放電可位於一側或雙側的額、顳、中央和後頭部），3例有爆發-抑制，3例有高峰失律，5例有廣泛性癇樣放電（其中3例放電錶現為棘波、多棘波或棘慢波，另2例為尖波和尖慢波）；10例監測到臨床發作，其中肌陣攣發作2例，痙攣發作5例，局灶性發作7例，強直髮作1例。8例患兒VEEG正常。21例患兒均行頭顱MRI檢查，1例左側側腦室擴大；1例雙內囊後肢T1WI高訊號；1例雙側側腦室擴大，胼胝體發育不良，腦溝增深（例21，圖1）；其餘18例正常。
圖1
SCN2A基因突變導致的癲癇患兒（例21，7月齡）頭顱磁共振成像結果A：橫斷面T1加權像（T1WI）示胼胝體發育不良，腦溝增深；B：橫斷面T1WI示雙側側腦室擴大，腦溝增深；C：橫斷面T2加權像（T2WI）示腦溝增深；D：矢狀面T1WI示胼胝體發育不良，腦溝增深
21例SCN2A基因突變的患兒具有多種癲癇表型，其中良性家族性新生兒-嬰兒癲癇（benign familial neonatal-infantile epilepsy, BFNIE）3例(14%)；良性家族性嬰兒癲癇（benign familial infantile epilepsy, BFIE）5例（24%）；熱性驚厥附加症1例，見於遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加症家系（generalized epilepsies with febrile seizures plus, GEFS+)，其他3例家系受累者的表型為熱性驚厥，家系中所有受累者智力、運動發育均正常；大田原綜合徵3例(14%)；嬰兒痙攣症3例(14%)；Dravet綜合徵1例；不能分類的早發癲癇性腦病2例；兒童期起病的癲癇性腦病1例（於2歲起病，在癲癇起病後開始出現發育落後）；發育落後共患癲癇1例；孤獨症共患癲癇1例，見表1。例10患兒診斷為Dravet綜合徵，攜帶未報道的SCN2A基因突變c.4988T>C/p.I1663T。該突變所在的氨基酸位點高度保守。用生物資訊學分析軟體對該突變進行功能預測均顯示為致病性突變：PolyPhen2為可能有害（評分0.930）；SIFT為有害（評分0.000）；Mutation Taster為致病（評分0.999）。該突變遺傳自表型為熱性驚厥的母親。該患兒外祖母攜帶相同突變，表型正常，不除外外顯率不全。該家系中另有3例熱性驚厥受累者，家系圖和SCN2A突變位點的氨基酸保守性分析圖見圖2。
圖2
SCN2A遺傳性突變導致的Dravet綜合徵患兒家系圖（A）及I1663T的氨基酸位點保守性分析圖（B）
三、治療情況
本組21例患兒末次隨訪年齡為8月齡~10歲，其中14例（67%）在4月齡~4歲3月齡發作緩解，7例仍未緩解（末次隨訪年齡為8月齡~3歲6月齡）。14例已緩解的患兒中，2例未用藥自行緩解；6例口服單藥治療緩解，其中丙戊酸4例，奧卡西平和苯巴比妥各1例；6例發作緩解時聯合口服2~3種抗癲癇藥物，其中2例聯合丙戊酸和左乙拉西坦，1例聯合丙戊酸和託吡酯，1例聯合左乙拉西坦和託吡酯，1例聯合氨己烯酸和託吡酯，1例聯合丙戊酸、左乙拉西坦和託吡酯。7例發作尚未緩解的患兒均嘗試至少3種抗癲癇藥物進行治療。
有患兒曾使用鈉離子通道阻滯劑奧卡西平、苯妥英鈉或拉莫三嗪。7例使用奧卡西平，其中5例有效，1例無效，1例加重；3例使用苯妥英鈉，其中1例有效，2例無效；2例使用拉莫三嗪，其中1例無效，1例加重。除鈉離子通道阻滯劑外，至少有5例患兒使用過的抗癲癇藥物有丙戊酸、左乙拉西坦和託吡酯。16例使用丙戊酸，其中10例有效，6例無效。8例使用左乙拉西坦，其中4例有效，4例無效。12例使用託吡酯，其中6例有效，6例無效。有3例有痙攣發作的患兒曾使用促腎上腺皮質激素（ACTH），其中1例痙攣發作減少，2例無效。1例患兒曾嘗試生酮飲食治療無效。
SCN2A基因位於染色體2q24.3，包含26個外顯子，編碼2 005個氨基酸。SCN2A基因編碼電壓門控鈉離子通道α2亞基(Nav1.2)。Nav1.2主要分佈在興奮性神經元軸突起始段、未髓鞘化軸突部位，在大腦中分佈廣泛，且在皮質、海馬、紋狀體、中腦中呈高表達[7,8,9]。SCN2A基因與神經系統的發育相關，該基因突變不僅可以導致癲癇發作，還可導致發育落後、孤獨症、精神分裂症以及週期性共濟失調等[6,10,11,12]，以常染色體顯性方式遺傳。近年來有關SCN2A基因突變的文獻報道逐漸增多，已報道多種SCN2A基因突變型別，包括錯義突變、框內鹼基缺失或插入突變、無義突變、移碼突變、剪下位點突變，其中錯義突變最常見[6]。本組21例患兒攜帶的SCN2A基因突變均不相同，分佈在整個基因上，無熱點突變，其中約80%為錯義突變，其他少見的突變型別有框內鹼基缺失或插入突變、無義突變和移碼突變。
SCN2A基因突變導致的癲癇表型譜廣，2001年Sugawara等[13]首次在日本GEFS+家系發現了SCN2A基因錯義突變R187W，攜帶該突變的先證者同時具有熱性驚厥和局灶性癲癇。2002年文獻報道，SCN2A基因是BFNIE的致病基因[4]。2009年文獻報道，SCN2A基因也是Dravet綜合徵的致病基因[14]。隨後研究發現SCN2A基因是多種癲癇綜合徵的致病基因，包括預後較好癲癇如良性家族性新生兒癲癇（BFNE）、BFIE[15,16]以及發育性癲癇性腦病如大田原綜合徵、嬰兒癲癇伴遊走性局灶性發作、嬰兒痙攣症、Doose綜合徵、Lennox-Gastaut綜合徵和不能分類的早發癲癇性腦病等[6,17,18,19,20,21]。2017年，Wolff等[6]對歐美6個國家的74個臨床或研究中心參與並收集的66個SCN2A基因突變家系或散發病例的表型進行了研究，發現較常見的表型為良性（家族性）新生兒和（或）嬰兒癲癇（13%）、大田原綜合徵（11%）、不能分類的早發癲癇性腦病（21%）、嬰兒痙攣症（13%）、嬰兒期或兒童期起病的癲癇性腦病（22%），其他較少見的表型有嬰兒癲癇伴遊走性局灶性發作、Doose綜合徵、Lennox-Gastaut綜合徵以及不伴癲癇的發育落後和孤獨症。本組較多見的為BFNIE（14%）、BFIE（24%）、大田原綜合徵（14%）和嬰兒痙攣症（14%），其他少見的表型有GEFS+、不能分類的早發癲癇性腦病、Dravet綜合徵、兒童期起病的癲癇性腦病、孤獨症或發育落後共患癲癇，與Wolff等[6]的報道不完全一致，可能與單中心研究有關。
SCN2A基因突變可為遺傳性突變或新生突變。文獻報道，遺傳性突變常見於BFNE、BFNIE、BFIE和GEFS+家系，大多預後良好[13, 15]；而新生突變多見於癲癇性腦病散發患者，預後不良[6, 17,18,19,20,21]。本組中10例遺傳性突變患兒中僅1例伴智力、運動發育落後，其餘9例診斷為BFNIE、BFIE或熱性驚厥附加症，智力、運動發育正常，而11例攜帶新生突變患兒均伴發育落後，與文獻報道一致。相同SCN2A基因突變導致的表型輕重程度可有差異[6]。本組例10診斷為Dravet綜合徵，其母表型為熱性驚厥，其外祖母無抽搐史，說明SCN2A基因突變導致的表型在同一家系內部也可存在差異，並可出現外顯率不全。
SCN2A基因突變導致的癲癇患兒中，新生兒期起病者約佔一半[6]。本組21例SCN2A基因突變的患兒中，3月齡前起病的患兒佔一半以上，說明SCN2A基因突變導致的癲癇起病年齡早，主要在新生兒期或嬰兒早期起病。文獻報道，SCN2A基因突變相關癲癇可表現為多種發作型別[6, 17, 21]。本組患兒發作型別有局灶性發作、痙攣發作、強直痙攣發作、全面強直-陣攣發作、強直髮作、肌陣攣發作和失張力發作，其中局灶性發作和痙攣發作分別見於86%和29%的患兒，其他發作型別相對少見。SCN2A基因突變導致的癲癇可呈叢集性發作，但在嬰兒期起病的良性癲癇更常見，而在癲癇性腦病患者相對少見[6, 18]；本組91%的患兒發作呈叢集性，其中包括大部分伴智力、運動發育落後患兒，說明SCN2A基因突變相關癲癇的發作有叢集性特點。文獻報道，少數SCN2A基因突變癲癇患兒可出現癲癇持續狀態和熱性驚厥[6]；本組患兒無癲癇持續狀態，僅3例出現過發熱誘發的發作，說明SCN2A基因突變導致的癲癇發作較少出現熱敏感。
文獻報道，SCN2A基因突變的嬰兒期起病的良性癲癇患者腦電圖大多正常，少數發作間期可出現多灶性棘波或睡眠期癲癇性電持續狀態樣放電[6, 15]；本組8例BFNIE和BFIE患兒的VEEG均正常，其餘患兒腦電圖均監測到異常放電，包括爆發-抑制、高峰失律、局灶性、多灶性或廣泛性癇樣放電，未發現睡眠期癲癇性電持續狀態樣放電。SCN2A基因突變導致的大田原綜合徵、嬰兒痙攣症和早發癲癇性腦病患兒可伴大腦萎縮、小腦萎縮、胼胝體發育不良及髓鞘化不良等[22,23]；本組患兒MRI檢查僅3例存在異常，其中1例雙側側腦室擴大，胼胝體發育不良，腦溝增深。
本組患兒67%在4月齡~4歲3月齡發作緩解，仍有7例未緩解，其中未緩解者末次隨訪年齡最大者為3歲6月齡。在癲癇發作已緩解的患兒中，有2例表型為BFIE的患兒未用藥自行緩解，說明SCN2A基因突變導致的良性癲癇可為自限性。有研究對不同發育時期的小鼠海馬神經元的海馬CA1區Nav1.2表達量進行檢測發現，Nav1.2於5~15日齡在神經元的軸突起始段區域高表達，之後逐漸被SCN8A基因編碼的電壓門控鈉離子通道α8亞基取代，推測這可能是SCN2A基因突變導致嬰兒良性癲癇且隨著年齡增長癲癇發作可自行緩解的原因[24]。本組口服單藥緩解患兒的表型為BFNIE、BFIE或熱性驚厥附加症，預後較好，而7例發作尚未緩解患兒的表型為大田原綜合徵、嬰兒痙攣症、早發癲癇性腦病或Dravet綜合徵，均嘗試至少3種抗癲癇藥物進行治療，說明SCN2A基因突變導致的癲癇性腦病多呈難治性。鈉離子通道阻滯劑如奧卡西平、卡馬西平、苯妥英鈉、拉莫三嗪等能使SCN2A基因突變導致的癲癇發作緩解或減少，但部分無效，少數還可使發作加重[6]；本組7例患兒使用奧卡西平5例有效，說明SCN2A基因突變導致的癲癇可能對奧卡西平反應好。僅少數患兒使用過苯妥英鈉和拉莫三嗪，各有1例患兒在使用奧卡西平和拉莫三嗪後出現了發作加重，因此，SCN2A基因突變癲癇患者使用鈉離子通道阻滯劑後應注意觀察發作情況，一旦出現發作加重應該儘早停藥。本組除鈉離子通道阻滯劑外，臨床使用較多的抗癲癇藥物有丙戊酸、左乙拉西坦和託吡酯，其中丙戊酸的有效率最高，且無患兒用藥後出現發作加重。文獻報道1例SCN2A基因突變導致的難治性痙攣發作癲癇患兒，使用改良阿特金斯飲食後單用丙戊酸維持1年無發作[25]。本研究中僅1例SCN2A基因突變患兒曾嘗試過生酮飲食，發作無明顯減少。文獻報道，7例SCN2A基因突變癲癇患兒使用了ACTH進行治療，其中3例痙攣發作控制，2例發作減少，2例無效[6]；本組3例有痙攣發作的患兒曾用ACTH治療，其中1例痙攣發作減少，2例無效。
SCN2A基因突變包括新生突變和遺傳性突變，該基因導致的癲癇多在新生兒期或嬰兒早期起病，發作型別以局灶性發作和痙攣發作為主，癲癇表型譜廣，既可以表現為良性預後的癲癇，也可表現為癲癇性腦病。
癲癇是常見的神經系統疾病之一。世界衛生組織的調查資料顯示，世界範圍內的癲癇患病率為0.4%~0.7%[1]，且癲癇在兒童中的發病率高於成人。癲癇的病因包括：遺傳性、結構性、代謝性、免疫性、感染性和原因不明性[2]。目前認為半數以上的兒童癲癇為遺傳性病因導致[1,3]。國外研究發現，編碼鈉離子通道的SCN2A基因突變導致的癲癇表型譜較廣，不但可表現為良性預後的癲癇，還可表現為癲癇性腦病，遺傳方式為常染色體顯性遺傳[4,5,6]。本研究對北京大學第一醫院兒科收集的SCN2A基因突變的癲癇患兒的表型特點及基因突變特點進行總結。
物件和方法
一、物件
本研究為回顧性病例總結。收集2006年9月至2017年10月在北京大學第一醫院兒科神經專業門診及病房診治的癲癇患兒，且基因檢測發現SCN2A突變者，對每例入選的患兒及其家系成員建立詳細的臨床資料登記表(內容包括姓名、性別、出生日期、民族、發病年齡、發作表現、圍產期情況、既往史、智力及運動發育情況、家族史、用藥史及輔助檢查結果)，透過門診複診及電話隨訪患兒的病情發展，包括臨床表現、影片腦電圖(VEEG)、頭顱磁共振成像(MRI)、治療及預後情況，回顧性分析隨訪資料齊全患兒的臨床特點。每例患兒由監護人簽署知情同意書，收集患兒及其家系成員的臨床資料和外周血DNA。該研究已透過北京大學第一醫院倫理委員會的批准，編號：2012[453]。
二、方法
SCN2A基因突變檢測採用Miller改良鹽析法提取外周血白細胞基因組DNA。採用靶向捕獲二代測序癲癇基因檢測包篩查患兒的基因突變，對發現SCN2A基因突變的患兒，採用一代測序的方法驗證患兒及其家系成員相關突變位點。
抗癲癇藥物的療效分為4種：控制（至少3個月無發作）、減少(發作次數減少≥25%)、無效(發作次數減少<25%)和加重，用藥後控制或發作次數減少為有效，藥物嘗試到最大有效量發作無明顯減少為無效。
三、統計學處理
癲癇患兒臨床特徵中各表型發病率為計數資料，用例（%）表示。
結果
一、SCN2A基因突變結果
共收集到21例SCN2A基因突變癲癇患兒，其中男16例、女5例。共檢測到21種不同型別的SCN2A基因雜合突變（Genbank序列號為NM_001040142.1），其中錯義突變17種，框內缺失突變2種，移碼突變1種，無義突變1種。3種為已報道的致病突變，其餘18種為新發現的突變。18種新發現的突變在100例正常對照中均未發現。21例患兒中，10例攜帶遺傳性突變，其餘11例為新生突變（表1）。
表1
21例SCN2A基因突變的癲癇患兒基因型與表型特點
二、臨床表型特點
21例患兒的癲癇起病年齡為2日齡~2歲6月齡，其中新生兒期起病6例（29%），1~3月齡起病6例（29%），4~6月齡起病3例，7月齡~1歲起病2例，1歲後起病4例。21例患兒病程中表現為多種發作型別，其中18例有局灶性發作（86%），6例有痙攣發作（29%），3例有強直痙攣發作，2例有全面強直-陣攣發作，2例有強直髮作，2例有肌陣攣發作，1例有失張力發作（表1）。17例（81%）患兒發作持續時間<5 min，其餘4例曾有發作持續>5 min，最長者持續20 min（例15）。19例（90%）患兒發作有叢集性(即24 h內發作>2次)的特點，3例發作有熱敏感特點。
10例攜帶SCN2A基因遺傳性突變的患兒均有癲癇或熱性驚厥家族史，其中9例先證者及其家系受累者智力、運動發育均正常，其餘1例（例10）伴智力、運動發育落後。11例攜帶SCN2A基因新生突變的患兒均有不同程度智力、運動發育落後，其中例19在癲癇發作前已有落後，2歲3月齡首次出現癲癇發作。例20在癲癇發作前已有孤獨症樣表現，2歲6月齡首次出現癲癇發作。
21例患兒發作緩解前至少進行過1次VEEG檢查。腦電圖背景活動慢4例，其餘17例患兒腦電圖背景正常；13例發作間期腦電圖監測到異常放電，其中8例有局灶性或多灶性放電（放電可位於一側或雙側的額、顳、中央和後頭部），3例有爆發-抑制，3例有高峰失律，5例有廣泛性癇樣放電（其中3例放電錶現為棘波、多棘波或棘慢波，另2例為尖波和尖慢波）；10例監測到臨床發作，其中肌陣攣發作2例，痙攣發作5例，局灶性發作7例，強直髮作1例。8例患兒VEEG正常。21例患兒均行頭顱MRI檢查，1例左側側腦室擴大；1例雙內囊後肢T1WI高訊號；1例雙側側腦室擴大，胼胝體發育不良，腦溝增深（例21，圖1）；其餘18例正常。
圖1
SCN2A基因突變導致的癲癇患兒（例21，7月齡）頭顱磁共振成像結果A：橫斷面T1加權像（T1WI）示胼胝體發育不良，腦溝增深；B：橫斷面T1WI示雙側側腦室擴大，腦溝增深；C：橫斷面T2加權像（T2WI）示腦溝增深；D：矢狀面T1WI示胼胝體發育不良，腦溝增深
21例SCN2A基因突變的患兒具有多種癲癇表型，其中良性家族性新生兒-嬰兒癲癇（benign familial neonatal-infantile epilepsy, BFNIE）3例(14%)；良性家族性嬰兒癲癇（benign familial infantile epilepsy, BFIE）5例（24%）；熱性驚厥附加症1例，見於遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加症家系（generalized epilepsies with febrile seizures plus, GEFS+)，其他3例家系受累者的表型為熱性驚厥，家系中所有受累者智力、運動發育均正常；大田原綜合徵3例(14%)；嬰兒痙攣症3例(14%)；Dravet綜合徵1例；不能分類的早發癲癇性腦病2例；兒童期起病的癲癇性腦病1例（於2歲起病，在癲癇起病後開始出現發育落後）；發育落後共患癲癇1例；孤獨症共患癲癇1例，見表1。例10患兒診斷為Dravet綜合徵，攜帶未報道的SCN2A基因突變c.4988T>C/p.I1663T。該突變所在的氨基酸位點高度保守。用生物資訊學分析軟體對該突變進行功能預測均顯示為致病性突變：PolyPhen2為可能有害（評分0.930）；SIFT為有害（評分0.000）；Mutation Taster為致病（評分0.999）。該突變遺傳自表型為熱性驚厥的母親。該患兒外祖母攜帶相同突變，表型正常，不除外外顯率不全。該家系中另有3例熱性驚厥受累者，家系圖和SCN2A突變位點的氨基酸保守性分析圖見圖2。
圖2
SCN2A遺傳性突變導致的Dravet綜合徵患兒家系圖（A）及I1663T的氨基酸位點保守性分析圖（B）
三、治療情況
本組21例患兒末次隨訪年齡為8月齡~10歲，其中14例（67%）在4月齡~4歲3月齡發作緩解，7例仍未緩解（末次隨訪年齡為8月齡~3歲6月齡）。14例已緩解的患兒中，2例未用藥自行緩解；6例口服單藥治療緩解，其中丙戊酸4例，奧卡西平和苯巴比妥各1例；6例發作緩解時聯合口服2~3種抗癲癇藥物，其中2例聯合丙戊酸和左乙拉西坦，1例聯合丙戊酸和託吡酯，1例聯合左乙拉西坦和託吡酯，1例聯合氨己烯酸和託吡酯，1例聯合丙戊酸、左乙拉西坦和託吡酯。7例發作尚未緩解的患兒均嘗試至少3種抗癲癇藥物進行治療。
有患兒曾使用鈉離子通道阻滯劑奧卡西平、苯妥英鈉或拉莫三嗪。7例使用奧卡西平，其中5例有效，1例無效，1例加重；3例使用苯妥英鈉，其中1例有效，2例無效；2例使用拉莫三嗪，其中1例無效，1例加重。除鈉離子通道阻滯劑外，至少有5例患兒使用過的抗癲癇藥物有丙戊酸、左乙拉西坦和託吡酯。16例使用丙戊酸，其中10例有效，6例無效。8例使用左乙拉西坦，其中4例有效，4例無效。12例使用託吡酯，其中6例有效，6例無效。有3例有痙攣發作的患兒曾使用促腎上腺皮質激素（ACTH），其中1例痙攣發作減少，2例無效。1例患兒曾嘗試生酮飲食治療無效。
SCN2A基因位於染色體2q24.3，包含26個外顯子，編碼2 005個氨基酸。SCN2A基因編碼電壓門控鈉離子通道α2亞基(Nav1.2)。Nav1.2主要分佈在興奮性神經元軸突起始段、未髓鞘化軸突部位，在大腦中分佈廣泛，且在皮質、海馬、紋狀體、中腦中呈高表達[7,8,9]。SCN2A基因與神經系統的發育相關，該基因突變不僅可以導致癲癇發作，還可導致發育落後、孤獨症、精神分裂症以及週期性共濟失調等[6,10,11,12]，以常染色體顯性方式遺傳。近年來有關SCN2A基因突變的文獻報道逐漸增多，已報道多種SCN2A基因突變型別，包括錯義突變、框內鹼基缺失或插入突變、無義突變、移碼突變、剪下位點突變，其中錯義突變最常見[6]。本組21例患兒攜帶的SCN2A基因突變均不相同，分佈在整個基因上，無熱點突變，其中約80%為錯義突變，其他少見的突變型別有框內鹼基缺失或插入突變、無義突變和移碼突變。
SCN2A基因突變導致的癲癇表型譜廣，2001年Sugawara等[13]首次在日本GEFS+家系發現了SCN2A基因錯義突變R187W，攜帶該突變的先證者同時具有熱性驚厥和局灶性癲癇。2002年文獻報道，SCN2A基因是BFNIE的致病基因[4]。2009年文獻報道，SCN2A基因也是Dravet綜合徵的致病基因[14]。隨後研究發現SCN2A基因是多種癲癇綜合徵的致病基因，包括預後較好癲癇如良性家族性新生兒癲癇（BFNE）、BFIE[15,16]以及發育性癲癇性腦病如大田原綜合徵、嬰兒癲癇伴遊走性局灶性發作、嬰兒痙攣症、Doose綜合徵、Lennox-Gastaut綜合徵和不能分類的早發癲癇性腦病等[6,17,18,19,20,21]。2017年，Wolff等[6]對歐美6個國家的74個臨床或研究中心參與並收集的66個SCN2A基因突變家系或散發病例的表型進行了研究，發現較常見的表型為良性（家族性）新生兒和（或）嬰兒癲癇（13%）、大田原綜合徵（11%）、不能分類的早發癲癇性腦病（21%）、嬰兒痙攣症（13%）、嬰兒期或兒童期起病的癲癇性腦病（22%），其他較少見的表型有嬰兒癲癇伴遊走性局灶性發作、Doose綜合徵、Lennox-Gastaut綜合徵以及不伴癲癇的發育落後和孤獨症。本組較多見的為BFNIE（14%）、BFIE（24%）、大田原綜合徵（14%）和嬰兒痙攣症（14%），其他少見的表型有GEFS+、不能分類的早發癲癇性腦病、Dravet綜合徵、兒童期起病的癲癇性腦病、孤獨症或發育落後共患癲癇，與Wolff等[6]的報道不完全一致，可能與單中心研究有關。
SCN2A基因突變可為遺傳性突變或新生突變。文獻報道，遺傳性突變常見於BFNE、BFNIE、BFIE和GEFS+家系，大多預後良好[13, 15]；而新生突變多見於癲癇性腦病散發患者，預後不良[6, 17,18,19,20,21]。本組中10例遺傳性突變患兒中僅1例伴智力、運動發育落後，其餘9例診斷為BFNIE、BFIE或熱性驚厥附加症，智力、運動發育正常，而11例攜帶新生突變患兒均伴發育落後，與文獻報道一致。相同SCN2A基因突變導致的表型輕重程度可有差異[6]。本組例10診斷為Dravet綜合徵，其母表型為熱性驚厥，其外祖母無抽搐史，說明SCN2A基因突變導致的表型在同一家系內部也可存在差異，並可出現外顯率不全。
SCN2A基因突變導致的癲癇患兒中，新生兒期起病者約佔一半[6]。本組21例SCN2A基因突變的患兒中，3月齡前起病的患兒佔一半以上，說明SCN2A基因突變導致的癲癇起病年齡早，主要在新生兒期或嬰兒早期起病。文獻報道，SCN2A基因突變相關癲癇可表現為多種發作型別[6, 17, 21]。本組患兒發作型別有局灶性發作、痙攣發作、強直痙攣發作、全面強直-陣攣發作、強直髮作、肌陣攣發作和失張力發作，其中局灶性發作和痙攣發作分別見於86%和29%的患兒，其他發作型別相對少見。SCN2A基因突變導致的癲癇可呈叢集性發作，但在嬰兒期起病的良性癲癇更常見，而在癲癇性腦病患者相對少見[6, 18]；本組91%的患兒發作呈叢集性，其中包括大部分伴智力、運動發育落後患兒，說明SCN2A基因突變相關癲癇的發作有叢集性特點。文獻報道，少數SCN2A基因突變癲癇患兒可出現癲癇持續狀態和熱性驚厥[6]；本組患兒無癲癇持續狀態，僅3例出現過發熱誘發的發作，說明SCN2A基因突變導致的癲癇發作較少出現熱敏感。
文獻報道，SCN2A基因突變的嬰兒期起病的良性癲癇患者腦電圖大多正常，少數發作間期可出現多灶性棘波或睡眠期癲癇性電持續狀態樣放電[6, 15]；本組8例BFNIE和BFIE患兒的VEEG均正常，其餘患兒腦電圖均監測到異常放電，包括爆發-抑制、高峰失律、局灶性、多灶性或廣泛性癇樣放電，未發現睡眠期癲癇性電持續狀態樣放電。SCN2A基因突變導致的大田原綜合徵、嬰兒痙攣症和早發癲癇性腦病患兒可伴大腦萎縮、小腦萎縮、胼胝體發育不良及髓鞘化不良等[22,23]；本組患兒MRI檢查僅3例存在異常，其中1例雙側側腦室擴大，胼胝體發育不良，腦溝增深。
本組患兒67%在4月齡~4歲3月齡發作緩解，仍有7例未緩解，其中未緩解者末次隨訪年齡最大者為3歲6月齡。在癲癇發作已緩解的患兒中，有2例表型為BFIE的患兒未用藥自行緩解，說明SCN2A基因突變導致的良性癲癇可為自限性。有研究對不同發育時期的小鼠海馬神經元的海馬CA1區Nav1.2表達量進行檢測發現，Nav1.2於5~15日齡在神經元的軸突起始段區域高表達，之後逐漸被SCN8A基因編碼的電壓門控鈉離子通道α8亞基取代，推測這可能是SCN2A基因突變導致嬰兒良性癲癇且隨著年齡增長癲癇發作可自行緩解的原因[24]。本組口服單藥緩解患兒的表型為BFNIE、BFIE或熱性驚厥附加症，預後較好，而7例發作尚未緩解患兒的表型為大田原綜合徵、嬰兒痙攣症、早發癲癇性腦病或Dravet綜合徵，均嘗試至少3種抗癲癇藥物進行治療，說明SCN2A基因突變導致的癲癇性腦病多呈難治性。鈉離子通道阻滯劑如奧卡西平、卡馬西平、苯妥英鈉、拉莫三嗪等能使SCN2A基因突變導致的癲癇發作緩解或減少，但部分無效，少數還可使發作加重[6]；本組7例患兒使用奧卡西平5例有效，說明SCN2A基因突變導致的癲癇可能對奧卡西平反應好。僅少數患兒使用過苯妥英鈉和拉莫三嗪，各有1例患兒在使用奧卡西平和拉莫三嗪後出現了發作加重，因此，SCN2A基因突變癲癇患者使用鈉離子通道阻滯劑後應注意觀察發作情況，一旦出現發作加重應該儘早停藥。本組除鈉離子通道阻滯劑外，臨床使用較多的抗癲癇藥物有丙戊酸、左乙拉西坦和託吡酯，其中丙戊酸的有效率最高，且無患兒用藥後出現發作加重。文獻報道1例SCN2A基因突變導致的難治性痙攣發作癲癇患兒，使用改良阿特金斯飲食後單用丙戊酸維持1年無發作[25]。本研究中僅1例SCN2A基因突變患兒曾嘗試過生酮飲食，發作無明顯減少。文獻報道，7例SCN2A基因突變癲癇患兒使用了ACTH進行治療，其中3例痙攣發作控制，2例發作減少，2例無效[6]；本組3例有痙攣發作的患兒曾用ACTH治療，其中1例痙攣發作減少，2例無效。
SCN2A基因突變包括新生突變和遺傳性突變，該基因導致的癲癇多在新生兒期或嬰兒早期起病，發作型別以局灶性發作和痙攣發作為主，癲癇表型譜廣，既可以表現為良性預後的癲癇，也可表現為癲癇性腦病。