共濟失調是缺乏自願的肌肉協調和失去控制運動的能力，影響步態的穩定性，眼睛的運動和言語。脊髓小腦共濟失調（SCA）是一種遺傳性疾病（常染色體顯性遺傳），是進行性，神經退行性和異質性疾病，主要影響小腦。SCA是遺傳性小腦共濟失調的子集，是一種罕見的疾病。迄今為止，已經鑑定出40多種不同的遺傳SCA，它們按照遺傳位點按鑑定順序分類。SCA1是第一個描述的SCA，然後依次識別其他亞型。SCA並非強制性地表示它僅限於小腦和脊髓。它也可能涉及中樞神經系統的其他部分，例如橋腦核，脊髓，周圍神經，皮質，基底神經節等。定義明確且常見的型別是SCA1，SCA2，SCA3和SCA6，它們佔案例的一半以上，其他罕見變體構成了其餘案例。SCA非常難以從基因型和表型上理解，並且很難一次描述所有變體。
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病因學
幾種型別的脊髓小腦共濟失調與預期相關，其中連續一代中存在CAG重複序列逐漸擴大的趨勢。CAG重複擴增發生在SCA1、2、3、6、7、8、12和17中。類似地，SCA 10是由ATTCT（五核苷酸）的擴增引起的，SCA 31、36、37涉及TGGAA（五核苷酸）的擴增。 ，GGCCTG（六核苷酸）和ATTTT（五核苷酸）。其他SCA亞型較為罕見，涉及其他重複擴充套件或單核苷酸變異。SCA5，SCA13，SCA14和SCA19參與了錯義突變，而SCA15，SCA20和SCA39涉及基因的缺失或重複。
流行病學
脊髓小腦性共濟失調的全球患病率為每100000例1至5，歐洲整體患病率為每100000例0.9至3，有些地區存在差異，例如義大利為2/100000，挪威為4/100000，葡萄牙為5/100000。
SCA3（25％至50％）最普遍，其後是SCA2（13％至18％），SCA6（13-15％）和SCA7。[5]不同型別的頻率因地區而異。亞洲國家的公佈資料有限；但是，已經在印度，中國，新加坡，日本和南韓進行了研究。儘管SCA3在全球範圍內最為常見，但發現SCA2在南韓和印度最為常見。
病理生理學
脊髓小腦性共濟失調的確切發病機理仍不清楚。但是許多研究系列表明，SCA的常見機制是導致蛋白質產物異常的基因突變，轉錄失調，自噬功能障礙，通道病，線粒體功能障礙，毒性RNA功能增加。
六種形式的SCA涉及CAG重複擴增，編碼谷氨醯胺，谷氨醯胺被組裝成紫杉醇，其將蛋白質構型改變為β摺疊結構，並透過常染色體遺傳作用獲得毒性功能。紫杉醇是由於聚谷氨醯胺（超過40種穀氨醯胺）的膨脹而錯誤摺疊的蛋白質，該聚谷氨醯胺異常轉移並積聚在細胞核中，與其他蛋白質相互作用並寡聚形成浦肯野細胞中的核內內含物。通常，中樞神經系統中存在共濟失調，它調節正常的蛋白質穩態和細胞骨架調節。生化研究表明，SCA2中的細胞質聚集，SCA1，SCA3和SCA7中的細胞核以及SCA7中的核仁。泛素-蛋白酶體蛋白水解複合物靶向共濟素，以試圖降解去除物並形成聚集體。此外，細胞與異常紫杉素的相互作用在發病機理中也有一定作用。蝦青素與其他蛋白質結合，包括與TATA結合的轉錄蛋白質和與CREB結合的蛋白質，損害其功能會破壞正常的轉錄調控，從而導致異常和不受控制的轉錄。一些假設宣佈，核內包裹體不應該是細胞功能障礙的唯一原因。在SCA子型別1中，Ataxin-1是聚谷氨醯胺的不間斷擴增。組氨酸打斷的聚谷氨醯胺束不受影響，也沒有任何病理作用。除紫杉醇-1外，針對1C2單克隆抗體的免疫應答在1型SCA的發病機理中也有一定作用。 14-3-3蛋白結合並穩定由Akt磷酸化調節的ataxin-1，降低了ataxin-1的正常蛋白水解，從而增加了神經毒性。
涉及變性的主要細胞是浦肯野細胞，不涉及其他細胞，例如顆粒細胞，星形膠質細胞，高爾基體細胞和少突膠質細胞。Purkinje細胞調節精細運動和肌肉協調。因此，浦肯野細胞的變性與共濟失調高度相關。一些研究支援僅普肯野細胞參與和易受傷害的原因是由於其大的細胞體具有豐富的細胞質和顆粒，長而突出的樹突具有許多延伸（樹狀化）。蛋白質聚集也損害軸突運輸。線粒體的正常功能和能量供應對於存活，神經元傳導以及活性浦肯野細胞樹突樹的發育至關重要。線粒體功能障礙導致浦肯野細胞變性。中樞神經系統的其他部分，例如齒狀核和黑質引起帕金森氏症，運動皮層引起隨意的肌肉運動，而腦幹運動核引起眼球運動和舌頭運動異常。脊髓，丘腦和周圍感覺神經元的累及是可變的。
涉及電壓門控鈣通道突變的通道病會導致鈣從鈣儲存區（例如SCA15、16和29中的內質網）和SCA28中的線粒體鈣內流釋放，從而導致鈣啟用和Purkinje細胞凋亡。突觸前和突觸後鈣訊號傳導由CACNA1A基因編碼的鈣通道的alpha1A亞基組成，並且CACNA1A基因的突變發生在SCA6中，這破壞了Purkinje細胞突觸連線中脈衝的正常傳遞。神經傳導過程中電生理放電所需的電壓門控鉀通道的正常功能。在SCA13中，電壓門控鉀通道KCNC3的突變會損害浦肯野細胞的正常傳導。
自噬的喪失（另一種內建的蛋白水解機制）以及錯誤摺疊的長聚谷氨醯胺長肽的積累可能是神經變性的原因。聚谷氨醯胺鏈的長度和數量決定了神經毒性的程度，隨後的細胞凋亡和變性以及疾病的嚴重性（較早發作）。
一些研究表明，含有RNA的密碼子重複序列也積累形成了SCA8、31和36中的RNA焦點。這種RNA焦點螯合了RNA結合蛋白，這些蛋白改變了轉錄調控，RNA剪接能力導致了神經毒性。轉錄失調直接導致SCA1、3、7和17中的神經變性。
最近的研究證實，DNA修復可以透過擴充套件修飾CAG。因此，編碼異常的其他非蛋白質缺陷（例如DNA損傷，染色質乙醯化改變）會損害DNA修復，從而導致CAG擴增。
組織病理學
大體檢查顯示小腦萎縮和側腦室增大，尤其是在SCA2，SCA3和SCA7中；腦幹和大腦皮層萎縮；黑質色素損失和腦白質變灰。
組織病理學檢查顯示神經元明顯丟失，主要是小腦及中樞神經系統其他部位的浦肯野細胞，可能是腦橋，脊髓，mis，齒狀核和髓質；脊髓前角髓磷脂丟失；腦中顱神經的運動神經元莖和軸突丟失。在某些情況下，免疫組織化學研究顯示泛素和1C2陽性核內和細胞質內含物。患有帕金森氏症和痴呆症的患者表現出路易體，神經炎性斑塊和纏結。
歷史與物理
家族病史至關重要，除非是非親子關係和收養，否則不容錯過。症狀的發作和持續時間是可變的，儘管多年來的逐漸發作和緩慢進展的歷史具有積極的影響。這種進展性疾病的持續時間很重要，因為要花費數年才能完全顯現出來。一個家庭的個體成員之間的臨床特徵可能會有很大差異。在各種脊髓小腦性共濟失調亞型之間，即使在家庭成員或家族間病例中，表型特徵也有很大的重疊。兒童和青少年的表型通常較嚴重且較早發作。
一些研究得出結論，三聯體重複序列擴增的大小會影響疾病的嚴重程度和發作，並具有直接的關係，即，三聯體重複序列的大小越大，表現越嚴重和發作越早。某些體徵和症狀因遺傳差異和亞型以及每種亞型的某些特徵而不同。
在神經系統檢查中，反射亢進和眼球跳動提示某些SCA型別，因此不太可能診斷SCA 2型。SCA1、2、3、4和18之間的虛弱，麻木和疼痛（周圍神經病變）更為一致，但SCA4最具有感覺神經病變的特徵。黃斑變性和視覺障礙與SCA7更一致。
同樣，SCA1、2和3通常出現眼部肌無力，不自主的眼球運動（眼球震顫），眼睛突出，肌束顫動和帕金森氏症。大多數亞型都重疊有金字塔形體徵，例如痙攣，肌肉無力，反射亢進。SCA10在癲癇發作，SCA14肌肉痙攣性收縮（肌陣攣），面部和舌頭短暫收縮（纖毛）伴SCA36，SCA12、27的異常非自願運動（舞蹈症）和震顫以及SCA 34的魚鱗狀斑塊中更為普遍。其他常見的發現包括異常的運動或姿勢，認知和精神問題，震顫，快速的非自願運動（舞蹈病），聽力下降。
評價
在進行基因分析之前，臨床表現和表徵是必不可少的。但是各種SCA亞型的表型重疊，因此，基因型已成為診斷的金標準。在最近的進展中，對錶型分化的更多描述有助於分類變體。
基因檢測
分子遺傳學分析和測試的進展加快了明確的早期分類和診斷的速度。另外，識別特定突變的基因有助於測試其他家族成員中的相同基因。在陽性家族史的背景下，基因檢測是確定脊髓小腦共濟失調亞型的確定方法。不同SCA基因位點中核苷酸重複序列的聚合酶鏈反應（PCR）有助於鑑定涉及的特定基因和核苷酸重複序列。在臨床可疑患者中，首先應在最常見的SCA（例如SCA1、2和3）上進行基因檢測，然後如果第一系列檢測為陰性，則應進行其他亞型的檢測。這是更方便和技術性的，因為在主要SCA中很有可能獲得積極的測試結果，並減少了財務負擔和時間。但是，在具有複雜或獨特表型特徵的情況下，可能需要進一步的遺傳評估，以指導確定性亞型的特定基因檢測。可以透過基因測試來進行產前篩查，但是存在終止妊娠的風險並且缺乏隨訪。在最常見的和眾所周知的亞型中，例如SCA1，SCA2，SCA3，SCA6，SCA7，SCA8和SCA10，還進行了突變的血液檢測。
神經影像學
神經影像學顯示，小腦萎縮在SCA2中最突出，在其他亞型中最少，腦室擴大，以及大腦其他部位也萎縮。在某些SCA中，某些特定的局灶性或區域性萎縮是SCA3的小腦萎縮，SCA3的第四腦室萎縮，SCA5的保留小腦幹萎縮，SCA6的孤立性小腦萎縮，SCA8的小腦ver部和半球萎縮以及SCA10，大腦某些細微的代謝異常，在結構成像中不明顯，可透過正電子發射斷層掃描（PET）掃描和磁共振波譜法檢測到；但是，由於可用性和費用的原因，很少定期執行。
電生理測試
隨著浦肯野細胞功能的喪失和感覺神經元的軸突神經病，可以透過電生理學檢查來檢查神經傳導動作電位的狀態。但是此測試無法區分SCA的亞型。
治療/管理
脊髓小腦共濟失調是一種無法完全治癒的遺傳性疾病。治療主要是對症治療，以減輕癲癇發作，震顫，抑鬱，共濟失調和眼部症狀等症狀。可以使用對症治療的抗癲癇藥，對肌張力障礙注射肉毒桿菌毒素，β受體阻滯劑和普立米酮，對抑鬱症的抗抑鬱藥和帕金森病中的左旋多巴等，可用於對症治療。在神經系統疾病和SCA中使用N-乙醯半胱氨酸顯示出一些好處。西酞普蘭透過降低ataxin-3的水平而受益，並改善了患者的行為狀態。Dantrolene抑制鈣從其儲存庫中的釋放，並保護Purkinje細胞。氯唑沙宗是FDA批准的鈣啟用鉀通道的活化劑，據報道，唑吡坦在某些SCA2病例中可暫時改善小腦功能障礙，而纈草酸在SCA3患者中的對照試驗顯示某些患者的小腦功能障礙有所改善。
但是任何清除累積的錯誤摺疊的突變蛋白的治療方法都可能是潛在的治療選擇。泛素蛋白體和自噬是去除聚集的錯誤摺疊蛋白的兩個主要途徑。已經研究了幾種可以抵消錯誤摺疊的蛋白質介導的過程的試劑。化學分子伴侶，例如二甲基亞碸，三甲胺N-氧化物和甘油可以加速突變蛋白的降解。結果表明，蛋白酶體催化亞基不能有效地裂解聚谷氨醯胺。因此，已經使用透過非催化方法增強的蛋白酶體活性。雷帕黴素（mTOR）的哺乳動物目標是調節自噬的訊號傳導途徑。雷帕黴素，一種mTOR抑制劑，上調自噬並透過降解防止突變蛋白的積累。此外，其他一些藥物，例如哌克西林，尼克洛沙米，胺碘酮也可以抑制mTORC1。其他機制包括增加細胞內葡萄糖，從而增加抑制mTOR的5-磷酸葡萄糖，地塞米松對I類PI3K和AKT的調節可誘導自噬。
在患者中使用反義寡核苷酸顯示小腦共濟素表達降低至75％以下，延遲了SCA的發作，浦肯野細胞的放電頻率增加以及運動功能得到改善。其他基於RNA的療法，例如干擾RNA和microRNA抑制多谷氨醯胺誘導的神經變性。在某種程度上，抗氧化劑和NMDA也可以預防神經變性。
神經康復和物理療法對改善運動功能在SCA的管理中起著至關重要的作用。物理療法的重點是恢復和維持患者的姿勢平衡，步態和體力，這有助於他們保持獨立性。研究表明，共濟失調的輕度階段經過六個月的物理治療後，其平衡能力和步態有明顯改善。職業療法包括適應性裝置，例如輪椅支撐，柺杖，助行器，書寫和進食裝置，以幫助他們使日常生活更加輕鬆，從而減輕了尋求幫助的負擔。可以透過通訊裝置和行為干預來增強語音治療。
鑑別診斷
由於小腦共濟失調的臨床表現範圍廣泛，因此其鑑別診斷十分複雜。
非遺傳性共濟失調
SCA的最鮮明特徵之一是共濟失調。共濟失調可以由多種病因引起，例如威爾遜病，維生素B12缺乏症，甲狀腺功能減退，放射線照射，阿諾-基亞里畸形，飲酒障礙，轉移性腫瘤，副腫瘤疾病，幾種酶缺乏症等。對癌症，內分泌功能障礙的進一步評估，代謝紊亂，營養缺乏，毒素和多系統參與對排除疾病至關重要。
藥物引起的運動障礙
精神抑制藥引起的肌張力障礙（眼瞼痙攣，斜頸）可與SCA相關的肌張力障礙混淆。苯二氮卓類，苯海拉明，多巴胺拮抗劑等是這些以肌張力障礙為副作用的藥物的一些例子。
急性病毒性小腦炎和感染後共濟失調
引起小腦炎的病毒感染（Epstein-Barr病毒，柯薩奇病毒）和影響小腦的幾種細菌感染（如萊姆病，梅毒，軍團菌）雖然很少見，但可能導致小腦共濟失調。
局灶性共濟失調
諸如梗塞，出血，硬膜下血腫等血管損傷最終導致同側局灶性小腦共濟失調以及其他相關症狀。
其他常染色體隱性共濟失調
無論是常染色體隱性遺傳還是常染色體顯性遺傳，共濟失調都是主要症狀。Friedreich共濟失調，線粒體共濟失調和共濟失調毛細血管擴張是主要的隱性共濟失調。由於大多數臨床體徵和症狀相似且重疊，因此很難在臨床上將隱性共濟失調與SCA區別開來，這需要進行基因測試以進行區分。
牙周古盧氏肌萎縮
它具有與SCA相似的多種表現形式，例如進行性共濟失調，肌張力障礙，肌陣攣，舞蹈性運動，癲癇發作，肌張力障礙等。它還涉及到CAG三重重複預期。
脆性X相關震顫共濟失調綜合症
它主要發生在老年人群中，是由FMR1基因中GCC重複序列的擴增引起的。除震顫共濟失調外，此綜合徵中還存在其他特定的體徵，即卵巢早衰，SCA中不存在。
Gerstmann-Straussler-Schenker綜合徵
它是一組of病毒疾病，與SCA共濟失調相似。其透過病理性的含有ion病毒蛋白的澱粉樣蛋白斑塊來區分。
發作性共濟失調
1型和2型偶發性共濟失調是遺傳性疾病，通常是由某些刺激物（如運動或姿勢突然改變）引起的。
Chorea
亨廷頓舞蹈病，錫德納姆舞蹈病，棘皮棘皮病與運動，動眼，認知障礙和肌張力障礙相關，如SCA。
免疫介導的共濟失調
這是一組表現出小腦共濟失調的罕見疾病。在這些疾病中，血清中發現了自身抗體。其中一些疾病包括麵筋共濟失調，橋本腦病，多發性硬化症等。
預後
脊髓小腦性共濟失調亞型的基因型-表型關係的分化有助於改善預後。儘管花很長時間才能體會到各種症狀和體徵，但一旦發現，幾乎是不可逆的。但是，對症治療可能會改善預後。生存取決於CAG重複擴增的長度。一項縱向佇列研究得出的結論是，SCA1的平均10年生存率僅為57％，而SCA6的平均10年生存率則為87％。SCA伴吞嚥困難的生存率最短。大多數患者在疾病發作10到15年後需要輪椅支撐，但物理治療可能會延遲輪椅需求。
併發症
後遺症和脊髓小腦性共濟失調的併發症出現較晚，並取決於疾病的傳播以及中樞神經系統受累的部分。脊髓小腦共濟失調的大多數亞型分佈在小腦和脊髓之外。在許多情況下，症狀和併發症之間的差異是任意的，但輕度時可以考慮症狀，但嚴重時，併發症是症狀的後期後果，會干擾正常的生活活動。
帕金森症
由於黑質的多巴胺能神經元的相關神經變性，最常見於SCA2，很少見於SCA3和SCA17。
肌張力障礙，震顫和運動障礙的進展
共濟失調伴有肌張力障礙會增加疾病的嚴重程度。肌張力障礙是SCA最常見的並存疾病之一。
抑鬱症，痴呆症和認知障礙
抑鬱是影響神經退行性疾病（包括情緒功能受損的SCA）患者主觀健康觀念的主要長期因素。抑鬱症狀受性和尿功能障礙，人格障礙和認知障礙的影響。認知障礙主要與SCA1相關。在日本的一項案例研究中發現了痴呆症，該病目前患有嚴重的SCA31晚期。
眼科併發症
吞嚥困難和構音障礙
在SCA2，SCA3，SCA6和SCA7亞型中可見到腦幹運動核的變性，導致吞嚥和發聲困難。在這些患者中，由於吸入性肺炎導致的死亡很常見。
癲癇發作和發作性睡病
五核苷酸重複SCA10的擴增將癲癇的機會增加6到10倍。
共濟失調是缺乏自願的肌肉協調和失去控制運動的能力，影響步態的穩定性，眼睛的運動和言語。脊髓小腦共濟失調（SCA）是一種遺傳性疾病（常染色體顯性遺傳），是進行性，神經退行性和異質性疾病，主要影響小腦。SCA是遺傳性小腦共濟失調的子集，是一種罕見的疾病。迄今為止，已經鑑定出40多種不同的遺傳SCA，它們按照遺傳位點按鑑定順序分類。SCA1是第一個描述的SCA，然後依次識別其他亞型。SCA並非強制性地表示它僅限於小腦和脊髓。它也可能涉及中樞神經系統的其他部分，例如橋腦核，脊髓，周圍神經，皮質，基底神經節等。定義明確且常見的型別是SCA1，SCA2，SCA3和SCA6，它們佔案例的一半以上，其他罕見變體構成了其餘案例。SCA非常難以從基因型和表型上理解，並且很難一次描述所有變體。
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病因學
幾種型別的脊髓小腦共濟失調與預期相關，其中連續一代中存在CAG重複序列逐漸擴大的趨勢。CAG重複擴增發生在SCA1、2、3、6、7、8、12和17中。類似地，SCA 10是由ATTCT（五核苷酸）的擴增引起的，SCA 31、36、37涉及TGGAA（五核苷酸）的擴增。 ，GGCCTG（六核苷酸）和ATTTT（五核苷酸）。其他SCA亞型較為罕見，涉及其他重複擴充套件或單核苷酸變異。SCA5，SCA13，SCA14和SCA19參與了錯義突變，而SCA15，SCA20和SCA39涉及基因的缺失或重複。
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流行病學
脊髓小腦性共濟失調的全球患病率為每100000例1至5，歐洲整體患病率為每100000例0.9至3，有些地區存在差異，例如義大利為2/100000，挪威為4/100000，葡萄牙為5/100000。
SCA3（25％至50％）最普遍，其後是SCA2（13％至18％），SCA6（13-15％）和SCA7。[5]不同型別的頻率因地區而異。亞洲國家的公佈資料有限；但是，已經在印度，中國，新加坡，日本和南韓進行了研究。儘管SCA3在全球範圍內最為常見，但發現SCA2在南韓和印度最為常見。
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病理生理學
脊髓小腦性共濟失調的確切發病機理仍不清楚。但是許多研究系列表明，SCA的常見機制是導致蛋白質產物異常的基因突變，轉錄失調，自噬功能障礙，通道病，線粒體功能障礙，毒性RNA功能增加。
六種形式的SCA涉及CAG重複擴增，編碼谷氨醯胺，谷氨醯胺被組裝成紫杉醇，其將蛋白質構型改變為β摺疊結構，並透過常染色體遺傳作用獲得毒性功能。紫杉醇是由於聚谷氨醯胺（超過40種穀氨醯胺）的膨脹而錯誤摺疊的蛋白質，該聚谷氨醯胺異常轉移並積聚在細胞核中，與其他蛋白質相互作用並寡聚形成浦肯野細胞中的核內內含物。通常，中樞神經系統中存在共濟失調，它調節正常的蛋白質穩態和細胞骨架調節。生化研究表明，SCA2中的細胞質聚集，SCA1，SCA3和SCA7中的細胞核以及SCA7中的核仁。泛素-蛋白酶體蛋白水解複合物靶向共濟素，以試圖降解去除物並形成聚集體。此外，細胞與異常紫杉素的相互作用在發病機理中也有一定作用。蝦青素與其他蛋白質結合，包括與TATA結合的轉錄蛋白質和與CREB結合的蛋白質，損害其功能會破壞正常的轉錄調控，從而導致異常和不受控制的轉錄。一些假設宣佈，核內包裹體不應該是細胞功能障礙的唯一原因。在SCA子型別1中，Ataxin-1是聚谷氨醯胺的不間斷擴增。組氨酸打斷的聚谷氨醯胺束不受影響，也沒有任何病理作用。除紫杉醇-1外，針對1C2單克隆抗體的免疫應答在1型SCA的發病機理中也有一定作用。 14-3-3蛋白結合並穩定由Akt磷酸化調節的ataxin-1，降低了ataxin-1的正常蛋白水解，從而增加了神經毒性。
涉及變性的主要細胞是浦肯野細胞，不涉及其他細胞，例如顆粒細胞，星形膠質細胞，高爾基體細胞和少突膠質細胞。Purkinje細胞調節精細運動和肌肉協調。因此，浦肯野細胞的變性與共濟失調高度相關。一些研究支援僅普肯野細胞參與和易受傷害的原因是由於其大的細胞體具有豐富的細胞質和顆粒，長而突出的樹突具有許多延伸（樹狀化）。蛋白質聚集也損害軸突運輸。線粒體的正常功能和能量供應對於存活，神經元傳導以及活性浦肯野細胞樹突樹的發育至關重要。線粒體功能障礙導致浦肯野細胞變性。中樞神經系統的其他部分，例如齒狀核和黑質引起帕金森氏症，運動皮層引起隨意的肌肉運動，而腦幹運動核引起眼球運動和舌頭運動異常。脊髓，丘腦和周圍感覺神經元的累及是可變的。
涉及電壓門控鈣通道突變的通道病會導致鈣從鈣儲存區（例如SCA15、16和29中的內質網）和SCA28中的線粒體鈣內流釋放，從而導致鈣啟用和Purkinje細胞凋亡。突觸前和突觸後鈣訊號傳導由CACNA1A基因編碼的鈣通道的alpha1A亞基組成，並且CACNA1A基因的突變發生在SCA6中，這破壞了Purkinje細胞突觸連線中脈衝的正常傳遞。神經傳導過程中電生理放電所需的電壓門控鉀通道的正常功能。在SCA13中，電壓門控鉀通道KCNC3的突變會損害浦肯野細胞的正常傳導。
自噬的喪失（另一種內建的蛋白水解機制）以及錯誤摺疊的長聚谷氨醯胺長肽的積累可能是神經變性的原因。聚谷氨醯胺鏈的長度和數量決定了神經毒性的程度，隨後的細胞凋亡和變性以及疾病的嚴重性（較早發作）。
一些研究表明，含有RNA的密碼子重複序列也積累形成了SCA8、31和36中的RNA焦點。這種RNA焦點螯合了RNA結合蛋白，這些蛋白改變了轉錄調控，RNA剪接能力導致了神經毒性。轉錄失調直接導致SCA1、3、7和17中的神經變性。
最近的研究證實，DNA修復可以透過擴充套件修飾CAG。因此，編碼異常的其他非蛋白質缺陷（例如DNA損傷，染色質乙醯化改變）會損害DNA修復，從而導致CAG擴增。
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組織病理學
大體檢查顯示小腦萎縮和側腦室增大，尤其是在SCA2，SCA3和SCA7中；腦幹和大腦皮層萎縮；黑質色素損失和腦白質變灰。
組織病理學檢查顯示神經元明顯丟失，主要是小腦及中樞神經系統其他部位的浦肯野細胞，可能是腦橋，脊髓，mis，齒狀核和髓質；脊髓前角髓磷脂丟失；腦中顱神經的運動神經元莖和軸突丟失。在某些情況下，免疫組織化學研究顯示泛素和1C2陽性核內和細胞質內含物。患有帕金森氏症和痴呆症的患者表現出路易體，神經炎性斑塊和纏結。
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歷史與物理
家族病史至關重要，除非是非親子關係和收養，否則不容錯過。症狀的發作和持續時間是可變的，儘管多年來的逐漸發作和緩慢進展的歷史具有積極的影響。這種進展性疾病的持續時間很重要，因為要花費數年才能完全顯現出來。一個家庭的個體成員之間的臨床特徵可能會有很大差異。在各種脊髓小腦性共濟失調亞型之間，即使在家庭成員或家族間病例中，表型特徵也有很大的重疊。兒童和青少年的表型通常較嚴重且較早發作。
一些研究得出結論，三聯體重複序列擴增的大小會影響疾病的嚴重程度和發作，並具有直接的關係，即，三聯體重複序列的大小越大，表現越嚴重和發作越早。某些體徵和症狀因遺傳差異和亞型以及每種亞型的某些特徵而不同。
在神經系統檢查中，反射亢進和眼球跳動提示某些SCA型別，因此不太可能診斷SCA 2型。SCA1、2、3、4和18之間的虛弱，麻木和疼痛（周圍神經病變）更為一致，但SCA4最具有感覺神經病變的特徵。黃斑變性和視覺障礙與SCA7更一致。
同樣，SCA1、2和3通常出現眼部肌無力，不自主的眼球運動（眼球震顫），眼睛突出，肌束顫動和帕金森氏症。大多數亞型都重疊有金字塔形體徵，例如痙攣，肌肉無力，反射亢進。SCA10在癲癇發作，SCA14肌肉痙攣性收縮（肌陣攣），面部和舌頭短暫收縮（纖毛）伴SCA36，SCA12、27的異常非自願運動（舞蹈症）和震顫以及SCA 34的魚鱗狀斑塊中更為普遍。其他常見的發現包括異常的運動或姿勢，認知和精神問題，震顫，快速的非自願運動（舞蹈病），聽力下降。
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評價
在進行基因分析之前，臨床表現和表徵是必不可少的。但是各種SCA亞型的表型重疊，因此，基因型已成為診斷的金標準。在最近的進展中，對錶型分化的更多描述有助於分類變體。
基因檢測
分子遺傳學分析和測試的進展加快了明確的早期分類和診斷的速度。另外，識別特定突變的基因有助於測試其他家族成員中的相同基因。在陽性家族史的背景下，基因檢測是確定脊髓小腦共濟失調亞型的確定方法。不同SCA基因位點中核苷酸重複序列的聚合酶鏈反應（PCR）有助於鑑定涉及的特定基因和核苷酸重複序列。在臨床可疑患者中，首先應在最常見的SCA（例如SCA1、2和3）上進行基因檢測，然後如果第一系列檢測為陰性，則應進行其他亞型的檢測。這是更方便和技術性的，因為在主要SCA中很有可能獲得積極的測試結果，並減少了財務負擔和時間。但是，在具有複雜或獨特表型特徵的情況下，可能需要進一步的遺傳評估，以指導確定性亞型的特定基因檢測。可以透過基因測試來進行產前篩查，但是存在終止妊娠的風險並且缺乏隨訪。在最常見的和眾所周知的亞型中，例如SCA1，SCA2，SCA3，SCA6，SCA7，SCA8和SCA10，還進行了突變的血液檢測。
神經影像學
神經影像學顯示，小腦萎縮在SCA2中最突出，在其他亞型中最少，腦室擴大，以及大腦其他部位也萎縮。在某些SCA中，某些特定的局灶性或區域性萎縮是SCA3的小腦萎縮，SCA3的第四腦室萎縮，SCA5的保留小腦幹萎縮，SCA6的孤立性小腦萎縮，SCA8的小腦ver部和半球萎縮以及SCA10，大腦某些細微的代謝異常，在結構成像中不明顯，可透過正電子發射斷層掃描（PET）掃描和磁共振波譜法檢測到；但是，由於可用性和費用的原因，很少定期執行。
電生理測試
隨著浦肯野細胞功能的喪失和感覺神經元的軸突神經病，可以透過電生理學檢查來檢查神經傳導動作電位的狀態。但是此測試無法區分SCA的亞型。
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治療/管理
脊髓小腦共濟失調是一種無法完全治癒的遺傳性疾病。治療主要是對症治療，以減輕癲癇發作，震顫，抑鬱，共濟失調和眼部症狀等症狀。可以使用對症治療的抗癲癇藥，對肌張力障礙注射肉毒桿菌毒素，β受體阻滯劑和普立米酮，對抑鬱症的抗抑鬱藥和帕金森病中的左旋多巴等，可用於對症治療。在神經系統疾病和SCA中使用N-乙醯半胱氨酸顯示出一些好處。西酞普蘭透過降低ataxin-3的水平而受益，並改善了患者的行為狀態。Dantrolene抑制鈣從其儲存庫中的釋放，並保護Purkinje細胞。氯唑沙宗是FDA批准的鈣啟用鉀通道的活化劑，據報道，唑吡坦在某些SCA2病例中可暫時改善小腦功能障礙，而纈草酸在SCA3患者中的對照試驗顯示某些患者的小腦功能障礙有所改善。
但是任何清除累積的錯誤摺疊的突變蛋白的治療方法都可能是潛在的治療選擇。泛素蛋白體和自噬是去除聚集的錯誤摺疊蛋白的兩個主要途徑。已經研究了幾種可以抵消錯誤摺疊的蛋白質介導的過程的試劑。化學分子伴侶，例如二甲基亞碸，三甲胺N-氧化物和甘油可以加速突變蛋白的降解。結果表明，蛋白酶體催化亞基不能有效地裂解聚谷氨醯胺。因此，已經使用透過非催化方法增強的蛋白酶體活性。雷帕黴素（mTOR）的哺乳動物目標是調節自噬的訊號傳導途徑。雷帕黴素，一種mTOR抑制劑，上調自噬並透過降解防止突變蛋白的積累。此外，其他一些藥物，例如哌克西林，尼克洛沙米，胺碘酮也可以抑制mTORC1。其他機制包括增加細胞內葡萄糖，從而增加抑制mTOR的5-磷酸葡萄糖，地塞米松對I類PI3K和AKT的調節可誘導自噬。
在患者中使用反義寡核苷酸顯示小腦共濟素表達降低至75％以下，延遲了SCA的發作，浦肯野細胞的放電頻率增加以及運動功能得到改善。其他基於RNA的療法，例如干擾RNA和microRNA抑制多谷氨醯胺誘導的神經變性。在某種程度上，抗氧化劑和NMDA也可以預防神經變性。
神經康復和物理療法對改善運動功能在SCA的管理中起著至關重要的作用。物理療法的重點是恢復和維持患者的姿勢平衡，步態和體力，這有助於他們保持獨立性。研究表明，共濟失調的輕度階段經過六個月的物理治療後，其平衡能力和步態有明顯改善。職業療法包括適應性裝置，例如輪椅支撐，柺杖，助行器，書寫和進食裝置，以幫助他們使日常生活更加輕鬆，從而減輕了尋求幫助的負擔。可以透過通訊裝置和行為干預來增強語音治療。
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鑑別診斷
由於小腦共濟失調的臨床表現範圍廣泛，因此其鑑別診斷十分複雜。
非遺傳性共濟失調
SCA的最鮮明特徵之一是共濟失調。共濟失調可以由多種病因引起，例如威爾遜病，維生素B12缺乏症，甲狀腺功能減退，放射線照射，阿諾-基亞里畸形，飲酒障礙，轉移性腫瘤，副腫瘤疾病，幾種酶缺乏症等。對癌症，內分泌功能障礙的進一步評估，代謝紊亂，營養缺乏，毒素和多系統參與對排除疾病至關重要。
藥物引起的運動障礙
精神抑制藥引起的肌張力障礙（眼瞼痙攣，斜頸）可與SCA相關的肌張力障礙混淆。苯二氮卓類，苯海拉明，多巴胺拮抗劑等是這些以肌張力障礙為副作用的藥物的一些例子。
急性病毒性小腦炎和感染後共濟失調
引起小腦炎的病毒感染（Epstein-Barr病毒，柯薩奇病毒）和影響小腦的幾種細菌感染（如萊姆病，梅毒，軍團菌）雖然很少見，但可能導致小腦共濟失調。
局灶性共濟失調
諸如梗塞，出血，硬膜下血腫等血管損傷最終導致同側局灶性小腦共濟失調以及其他相關症狀。
其他常染色體隱性共濟失調
無論是常染色體隱性遺傳還是常染色體顯性遺傳，共濟失調都是主要症狀。Friedreich共濟失調，線粒體共濟失調和共濟失調毛細血管擴張是主要的隱性共濟失調。由於大多數臨床體徵和症狀相似且重疊，因此很難在臨床上將隱性共濟失調與SCA區別開來，這需要進行基因測試以進行區分。
牙周古盧氏肌萎縮
它具有與SCA相似的多種表現形式，例如進行性共濟失調，肌張力障礙，肌陣攣，舞蹈性運動，癲癇發作，肌張力障礙等。它還涉及到CAG三重重複預期。
脆性X相關震顫共濟失調綜合症
它主要發生在老年人群中，是由FMR1基因中GCC重複序列的擴增引起的。除震顫共濟失調外，此綜合徵中還存在其他特定的體徵，即卵巢早衰，SCA中不存在。
Gerstmann-Straussler-Schenker綜合徵
它是一組of病毒疾病，與SCA共濟失調相似。其透過病理性的含有ion病毒蛋白的澱粉樣蛋白斑塊來區分。
發作性共濟失調
1型和2型偶發性共濟失調是遺傳性疾病，通常是由某些刺激物（如運動或姿勢突然改變）引起的。
Chorea
亨廷頓舞蹈病，錫德納姆舞蹈病，棘皮棘皮病與運動，動眼，認知障礙和肌張力障礙相關，如SCA。
免疫介導的共濟失調
這是一組表現出小腦共濟失調的罕見疾病。在這些疾病中，血清中發現了自身抗體。其中一些疾病包括麵筋共濟失調，橋本腦病，多發性硬化症等。
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預後
脊髓小腦性共濟失調亞型的基因型-表型關係的分化有助於改善預後。儘管花很長時間才能體會到各種症狀和體徵，但一旦發現，幾乎是不可逆的。但是，對症治療可能會改善預後。生存取決於CAG重複擴增的長度。一項縱向佇列研究得出的結論是，SCA1的平均10年生存率僅為57％，而SCA6的平均10年生存率則為87％。SCA伴吞嚥困難的生存率最短。大多數患者在疾病發作10到15年後需要輪椅支撐，但物理治療可能會延遲輪椅需求。
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併發症
後遺症和脊髓小腦性共濟失調的併發症出現較晚，並取決於疾病的傳播以及中樞神經系統受累的部分。脊髓小腦共濟失調的大多數亞型分佈在小腦和脊髓之外。在許多情況下，症狀和併發症之間的差異是任意的，但輕度時可以考慮症狀，但嚴重時，併發症是症狀的後期後果，會干擾正常的生活活動。
帕金森症
由於黑質的多巴胺能神經元的相關神經變性，最常見於SCA2，很少見於SCA3和SCA17。
肌張力障礙，震顫和運動障礙的進展
共濟失調伴有肌張力障礙會增加疾病的嚴重程度。肌張力障礙是SCA最常見的並存疾病之一。
抑鬱症，痴呆症和認知障礙
抑鬱是影響神經退行性疾病（包括情緒功能受損的SCA）患者主觀健康觀念的主要長期因素。抑鬱症狀受性和尿功能障礙，人格障礙和認知障礙的影響。認知障礙主要與SCA1相關。在日本的一項案例研究中發現了痴呆症，該病目前患有嚴重的SCA31晚期。
眼科併發症
吞嚥困難和構音障礙
在SCA2，SCA3，SCA6和SCA7亞型中可見到腦幹運動核的變性，導致吞嚥和發聲困難。在這些患者中，由於吸入性肺炎導致的死亡很常見。
癲癇發作和發作性睡病
五核苷酸重複SCA10的擴增將癲癇的機會增加6到10倍。