上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經外科卞留貫主任醫師介紹：

肢端肥大可能是功能性腺瘤引起的，功能性腺瘤患者中肢端肥大或巨人症很常見，有些人會面容變醜、手足變大變粗。這種病人臨床更加難以得到早期診斷，因為生活在一起的家屬或者親人根本發現不了，但是醫生看到的就是非常典型的臨床表現。目前對於肢端肥大的統計分析認為，生長激素腺瘤一般要延遲5到10年以上才能得到明確的診斷。

它有一些什麼樣的表現呢？首先，患者的手指比較粗大，有些人會發現以前的戒指慢慢戴不上了；第二，有的人表現為足部變大，尤其是女性，原來的鞋碼是38，慢慢變成40、41，這些都是一些早期的表現。簡單來說，肢端肥大就是由於生長激素過度分泌引起的。

除了引起肢端肥大外，生長激素腺瘤還會引起高血壓和心臟病、腦血管疾病、頭疼、關節炎、關節變形、睡眠暫停、糖耐量異常等。

肢端肥大症既有生長激素分泌過多，又可有促性腺激素、TSH、ACTH分泌不足，使功能亢進與減退相混雜。患者可有軟弱、乏力及缺乏活力。

因生長激素分泌過多而引起骨、軟骨和軟組織生長過度，如面板粗厚、皮脂腺分泌亢進(油質感)，汗腺分泌亢進(多汗)。頭面部表現尤為突出，唇肥厚，鼻唇溝隆起，頭顱面板增厚呈腦回狀，額部皺褶肥厚，鼻寬舌大。頭圍增大，下頜增大前突，齒間隙增寬，咬合困難，可有顳頜關節炎，眉弓和顴骨過長，鼻竇增大，聲帶變粗厚，發音低沉。手腳粗大、肥厚、手指變粗，不能做精細動作，所備鞋帽手套嫌小，成年後仍需增大尺碼。可有面板色素沉著、黑棘皮病和多毛。骨關節病和關節痛發生率較高，累及肩、髖、膝關節、腰骶椎，關節活動障礙，關節僵硬，脊柱後突並有桶狀胸，換氣功能障礙，可促使肺部疾病的發生。足跟墊可增厚，肌軟弱無力，甚至表現肌痛。

本症患者預後較差，病殘和死亡率較高，顯然與併發症增多如心血管病、糖尿病、肺疾患和惡性病變有關，平均壽命減少10年。患者可有GH和IGF1分泌過多而表現胰島素抵抗，糖耐量減低(29%~45%) 乃至糖尿病(10%~20%)，胰島素分泌增多引起高胰島素血癥，可伴有高甘油三酯血癥，脂蛋白脂酶活性降低。

本症患者可有1,25 (OH）2D3水平增高，而有腸鈣吸收增加和高尿鈣、尿結石增加。若有高鈣血癥應考慮伴有甲狀旁腺功能亢進症(多內分泌腺瘤)。高磷血癥與腎小管磷再吸收增加有關。此外，骨轉換增加，有助於骨質疏鬆的發生。結腸息肉發生率高，且結腸、直腸癌發生率增高，與皮垂增多相關。

我們是倡導循證營養的科學團體，期待您的關注

垂體前葉生長激素細胞分泌過量生長激素 (GH)引起骨骼和軟組織過度生長，起病在青春期前骨骺尚 未癒合時，長骨生長致身材高大為巨人症;當青春期後成年 發病時，骨骺已癒合，身材不再長高，只長骨增寬增厚為肢 端肥大症;若青春期前起病至成年疾病仍進展者為混合型， 即肢端肥大巨人症。

病因

引起本病的主要原因為生長激素細胞腺 瘤，少數為增生，增生者可有GHRH分泌過量，但過量的 GHRH分泌亦可致腺瘤形成，所以增生也可能是疾病的中 間階段，極少為癌。男女之比為1.3∶1～2.2∶1。生長激素 腺瘤為嗜酸或嫌色細胞瘤，發病率僅次於泌乳素瘤及無功 能垂體瘤，居垂體瘤第三位。也可以是多發性內分泌腺瘤 Ⅰ型的一部分，或與其它散發性內分泌腫瘤相連發生。生 長激素分泌過多的發病機制已有眾多研究，目前已知的GH 分泌瘤形成因素有GHRH的過度刺激、中樞神經遞質分泌 缺陷、GHRH受體的Gs蛋白基因突變使腺苷酸環化酶活性 持續性自主升高等。1983年Melmed提出內分泌腫瘤的發 生可以分為兩期，誘導期和促長期。誘導期時垂體細胞有 自發的或獲得的變異，導致異常的細胞基因表達。此後激 素、生長因子或突變基因的表達產物刺激腫瘤生長，而進入 促長期。垂體GH細胞的內在變異及中樞調節失控支援此 學說。

診斷

(一)臨床表現 垂體GH分泌瘤患者其臨床表現與發 病年齡、GH水平及腫瘤體積、佔位情況有關。

1.總體表現

1)生長激素過度分泌

(1)骨骼的改變 GH使膜化骨形成增加致骨增寬增 厚，使軟骨化骨形成致骨延長。

(2)面板及軟組織的改變 全身面板及軟組織皆增生 肥大，面板變厚變粗，真皮結締組織及皮下組織增多，以頭 面部最明顯。

(3)代謝紊亂、糖耐量減低 目前對GH對糖代謝的影 響了解尚不夠深入。GH分泌及作用過度導致糖代謝紊亂。 繼發糖尿病的特點為：①糖尿病的病情多為輕中度，血尿糖 極度增高者少見。病情可受GH對患者進食量、體重、電解 質、消瘦情況及體力活動等的影響而變化。②糖尿病酮症 酸中毒及糖尿病高滲性昏迷少見。③患者死亡主要是由於 肢端肥大症，而不是由於繼發糖尿病及糖尿病併發症。 ④GH分泌瘤經治療可使併發的糖代謝紊亂明顯改善或消 失。糖耐量改善可較緩慢，有些病人需一年。

(4)心血管系統病變 是肢端肥大症患者死亡的最主 要原因。

高血壓 患者的高血壓一般較輕，併發症少，藥物療效 較好。其機制不明，可能與下列因素有關：水、鈉瀦留，血管 對血管緊張素Ⅱ的反應性增加等，治療GH分泌瘤後，高血 壓可減輕，但僅少數患者可降至正常。

冠狀動脈粥樣硬化 肢端肥大症患者易有早發動脈粥 樣硬化，出現心律不齊、心絞痛及心肌梗死。

心臟肥大及左心室功能不全 可發生於無高血壓、動 脈硬化的患者中，因此提出有特異性肢端肥大症性心肌病， 其特點是無高血壓和動脈粥樣硬化患者心室肥厚和擴張， 心肌細胞肥大，間質纖維化，心室射血分數下降，患者可因 竇房結及房室結的退行性改變發生猝死，發生心衰時常規 治療效果欠佳，應予降低GH水平的治療。

(5)呼吸道疾患 這主要是由於呼吸道結構性改變所 導致的功能性障礙。患者的上呼吸道粘膜增生、頜骨畸形、 舌大、聲帶肥大並固定於增生的喉骨致聲帶間孔變狹窄，引 起上呼吸道梗阻。輕症者僅在檢查肺功能時發現異常，重 症者可有聲音嘶啞，活動後呼吸困難，嚴重患者可發生睡眠 呼吸暫停，患者以男性多見，患者白日嗜睡，打鼾、憋氣，可 有顯著危及生命的心律不齊。

(6)神經肌肉系統 患者常有手足感覺異常，35%～ 50%的病人有正中神經受壓導致腕管綜合徵，有半數患者 訴耐力減低，表現為近端肌萎縮無力，活檢顯示Ⅱ型肌纖維 萎縮，Ⅰ型肌纖維增生，或僅存一種。手術後症狀可大部分 得到改善。

(7)併發癌腫 其機制可能與GH、IGF-Ⅰ刺激細胞增 生有關。本病患者惡性腫瘤發生率增加。以胃腸腫瘤為 多。回顧性研究表明，結腸息肉以及腺癌與肢端肥大症的 關係最為密切，因此，凡年齡50歲以上，病程超過10年，皮 贅多於3個者，應行早期檢查治療。

(8)垂體卒中 是垂體腫瘤的急性出血或梗死及壞死， 是危及生命的急症。因垂體GH分泌瘤多為大腺瘤，生長 迅速，因此易發生卒中。可自動發生，也可有誘因，常見誘 因是垂體的放射性治療，其他可有顱內壓增高、糖尿病、抗 凝治療等。

在急性期因垂體瘤迅速增大，產生壓迫症狀，劇烈頭 痛、嘔吐、視野缺損，瘤內容物或血液進入蛛網膜下腔引起 腦膜刺激徵，急性腎上腺皮質功能不全等。如果垂體瘤完 全破壞，患者的GH過度分泌可停止，此後可出現垂體功能 減退表現，應予靶腺激素補充;如果為垂體瘤部分破壞，GH 分泌亢進狀態會有所緩解，但亦應按時隨診，必要時仍須進 行手術或放射治療。

2)由腫瘤壓迫引起的症狀 壓迫症狀與腫瘤的大小 有關。

(1)頭痛 是區域性壓迫症狀中最突出的，約半數病人 早期由於腫瘤壓迫鞍隔、硬腦膜或附近的大血管而致眼後 部、額部或顳部頭痛，晚期腫瘤伸向後上方，累及第Ⅲ腦室 和室間孔，影響腦脊液迴圈而致顱壓升高，可有全頭痛，並 伴有噁心、嘔吐、視乳頭水腫等。

(2)視功能障礙 由於垂體腫瘤對視纖維的直接壓迫 或對其血管的壓迫，可導致視功能的障礙。可由視物模糊 逐漸發展到視力減退，甚至失明。檢查可見：①視野缺損， 常見為雙眼顳側偏盲(視交叉中心受壓);②眼底改變，視乳 頭色淺或蒼白，即單純視神經萎縮;③動眼神經麻痺少見， 當垂體瘤增大擴充套件至海綿竇累及第Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ顱神經時，可 出現複視、斜視等。

3)垂體前葉功能減退 是垂體腺瘤壓迫正常垂體組織 所致。其臨床表現各異，一般受影響的首先為性腺，甲狀腺 和腎上腺皮質功能減退的較少。

2.常見臨床表現 患者早期功能亢進，合成代謝增加， 最終功能衰竭。

1)巨人症 單純的巨人症罕見，常有繼發肢端肥大症， 可分為兩期。

(1)早期形成期 常始於初生幼嬰，至10歲時已有成 人高大，全身成正常比例異常高大，且較魁梧，身高體重均 明顯超過同齡人，最終身高在2米以上。代謝旺盛，肌肉發 達，性器官發育較早，性慾強烈。

(2)晚期衰退期 患者生長至高峰後，逐漸衰弱，精神 不振，四肢無力，肌肉鬆弛，性慾減退，外生殖器萎縮，智力 減弱，抵抗力低。此期歷時約4～5年，病者多夭折，平均壽 限僅20歲。

2)肢端肥大症 病程緩慢進展，可長達20年以上，臨 床亦分為兩期。

(1)形成期 此期病程較長，可在5～10年以上。

患者首先發現鞋號逐漸增加，手腳變得寬厚，隨後出現 典型面容，頭皮臉皮增厚，額多皺褶，口唇增厚，耳鼻長大， 舌大而厚，音調低沉。繼而發生頭部骨骼增生，眉弓突出， 顴骨高，下頜大而向前突出，以至反咬頜，臉變長，牙齒稀 疏，容貌漸趨醜陋。脊椎骨增寬，伴骨質疏鬆，腰椎前凸引 起腰背痛。患者可有糖代謝異常、高血壓和內臟肥大、呼吸 系統疾患、神經肌肉表現以及腫瘤壓迫症狀。

查體可見血壓增高，心臟增大，動脈硬化，肝脾增大，甲 狀腺呈瀰漫或結節性腫大。

(2)衰退期 病程發展至高峰後，漸有精神萎靡、易疲 勞、健忘、以及精神變態，暴躁，易怒，抵抗力低。有垂體前 葉功能減退症群，視功能障礙者佔半數，並可有下丘腦受壓 後出現嗜睡、肥胖、尿崩症等表現。易併發糖尿病酮症酸中 毒、心力衰竭和感染等。

(二)檢查

1.必要檢查

1)常規生化檢查 由於GH引起腎臟對磷重吸收增 多，血磷水平升高，血鈣正常;同時GH有誘導胰島素抵抗 作用。可表現糖耐量異常，遊離脂肪酸偏高。

2)血清GH水平的放射免疫測定 正常血清GH基值 一般在休息空腹時為1～5μg/L，血清生長激素水平基礎值 超過10μg/L，有助診斷。但由於GH呈波動性分泌，且受其 他因素影響，峰值可達2～40μg/L，谷值可<0.2μg/L，所以 一次基值不能代表其分泌狀態，故應多次測定。

3)GH的口服葡萄糖抑制試驗 為臨床最常用的確診 自主性GH分泌瘤的試驗。其原理為高血糖刺激腦內的葡 萄糖受體，促進SS的分泌，從而抑制GH的分泌。患者口 服50～100g葡萄糖，在0.30，60及120min採血測GH、血糖。 健康人應120min內GH降至2μg/L以下，垂體GH腺瘤時， GH不被抑制，或抑制不到基礎值的50%以下。

4)TRH興奮試驗 方法為靜脈注射TRH200～500mg， 在0，15，30，60min採血測GH值。正常人對TRH刺激無反 應，而80%的肢端肥大症患者可增加2倍以上。

5)血清類胰島素因子- Ⅰ[IGF-Ⅰ，亦稱生長介素 (SMC)]的測定 迴圈血中IGF-Ⅰ主要在GH影響下在肝 髒合成，與病情活動性及前24hGH整合值相關，故能反映 前24h分泌的GH的生物作用。且血IGF-Ⅰ與IGF-Ⅰ結合 蛋白結合，半衰期長，波動小，不受取血時間、進餐與否及睪 酮和地塞米松的影響，即使病人的GH水平僅輕度升高，其 IGF-Ⅰ水平也是升高的。

但應注意以下情況時IGF-Ⅰ水平不能反映正常結果： ①血IGF-Ⅰ受營養狀態影響，糖代謝控制欠佳及肝臟損害 可使IGF-Ⅰ產生減少，導致假陰性;②老年人症狀較輕者 IGF-Ⅰ可在正常範圍;③IGF-Ⅰ結合蛋白減低時，IGF-Ⅰ水 平不能正確反映GH升高;④妊娠時，尤其是最後3個月血 IGF-Ⅰ水平升高，可是非妊娠的2～3倍，是胎盤能分泌變 異GH所致。

此值有高度年齡依賴性，隨青春期而增加，隨年老、絕 經而減少。測定時應及時處理血標本，以避免假陽性或假 陰性的出現。

2.其他檢查

1)X線檢查

(1)蝶鞍平片 GH分泌瘤屬垂體瘤中體積較大者，大 部分直徑>10mm，x線可較清楚的顯示蝶鞍增大及骨質結 構變化。

(2)其他X線表現 顱骨板增粗增厚，骨質稀疏，下頜 增長，指骨端及軟組織增生變大，指(趾)端呈叢毛狀，長骨 多骨疣。巨人症因常伴有性腺功能低下，骨齡延遲。

2)CT診斷 透過冠狀掃描和矢狀重建影象確定腫瘤 的擴充套件範圍，瞭解鞍底骨質結構改變，對手術方式的選擇有 指導意義。

早期可發現蝶鞍擴大，鞍內可見等密度或稍高密度佔 位病變，內可見低密度區，雙鞍底和鞍背變直，腫瘤部分突 出入鞍上池，中晚期可見腫瘤向鞍上擴充套件，向上壓迫第三腦 室和側腦室前角，向下造成鞍底骨質破壞，向後可佔據腦幹 周圍池。

3)MRI診斷 與CT相比，MRI組織解析度高，顯示垂 體瘤的周邊關係及對微腺瘤顯示更清楚等優勢。

4)其他激素水平的測定

(1)GHRH測定 正常人應<1ng/mL，若發現水平升 高，應考慮有無異位生長激素及CRH瘤。

(2)PRL測定 血PRL水平升高表明腫瘤分泌PRL或 壓迫垂體柄，有助於對腫瘤性質的瞭解及手術後治療。

(3)檢查有無甲狀腺功能亢進 肢端肥大症患者常有 多髮結節性甲狀腺腫。應警惕有無甲狀腺功能亢進。

(4)測定垂體鞍腺激素 如測定性激素水平有助於了 解腫瘤壓迫程度。

(三)鑑別診斷

1.巨人症

1)體質性巨人 與遺傳有一定關係，家族性均勻高大， 非病態，GH分泌正常。

2)性腺功能減退性巨人症 性腺激素不足，青春期前 發生者，骨骼癒合延遲，骨骼過度生長，身材高瘦，四肢相對 較長，下部量大於上部量，指間距大於身高。性腺發育不 全，第二性徵缺如。可因下丘腦疾病引起，最常見為顱咽管 瘤，可伴尿崩症。

3)青春期提前 性腺發育早，第二性徵較早出現，身高 迅速生長，但成年後身高正常，性腺無異常。

2.肢端肥大症

1)厚皮性骨膜病 以手足、顏面及頸部面板厚而多皺 紋為特徵，脛骨及橈骨等遠端骨膜增厚引起踝部及腕關節 顯著增大，無生長激素過多，垂體正常。

2)異位GH分泌瘤和GHRH瘤

治療

1.藥物治療 現已知有兩類下丘腦激素可抑制垂體 GH瘤細胞分泌GH，即多巴胺和生長抑素。

1)多巴胺能激動劑 正常人應用多巴胺能激動劑可抑 制生長抑素的分泌，因而刺激GH的分泌。而GH瘤細胞上 除GHRH受體外還有PRL受體，因此多巴胺能激動劑可抑 制PRL分泌而抑制肢端肥大症者GH分泌。常用藥為溴隱 亭，又名2-溴-α-麥角隱亭，基本結構是麥角酸。本品 為黃白色結晶粉末，不溶於水。它可使部分病人GH瘤縮 小，但停藥後易復發，故常須輔以手術治療。需較大劑量， 從小劑量開始，1.25mg睡前或進餐時服藥，隔3～7日後增 加1.25～2.5mg漸達需要量15mg左右，有時需60 ～ 80mg/d，一般15mg以上分2～3次服，約2周起效，2月顯 效。副作用有噁心、嘔吐、便秘、頭暈低血壓等。

2)生長抑素類似物 下丘腦生長抑素的作用是抑制垂 體GH細胞釋放GH。目前生長抑素類藥物有以下三種：

(1)天然生長抑素 半衰期3min，不適宜長期治療。

(2)八肽生長抑素激動劑 奧曲肽(Octreotide)，此藥皮 下注射後半衰期120min，可抑制GH釋放8h，且無停藥反跳 現象。常用劑量為100U，2～3次/d，最高可達1 500U，6個 月見效，大多數病人GH水平下降，症狀改善。副作用為惡 心、嘔吐、腹瀉，堅持治療不良反應可消失。

(3)緩釋的生長抑素激動劑 蘭瑞肽(Lanreotide)，動物試 驗表明它對GH有更高的選擇性抑制作用，每月只需注射2 次，其緩釋載體可被充分吸收。6個月見效，副作用為一過性 區域性疼痛、紅腫、膽結石等。其臨床安全有待進一步觀察。

3)其他藥物 賽庚啶為5-羥色胺受體拮抗劑可降低 生長激素水平，但長期療效有待觀察。

2.放射治療 生長激素瘤對放射線敏感。放射治療適用 於：①年老體弱，不宜手術治療且瘤體小而生長激素升高不明 顯者;②腫瘤未切除乾淨，生長激素仍較高。有三種方式：

1)外照射 用60鈷或直線加速器，照射劑量45 ～50Gy， 每週5次，每次1.8～2.0Gy，據統計，低於40Gy，療效極差， 劑量大於50Gy則合併症增多。治療兩年後始有GH水平 明顯下降，8年達最佳療效。副作用為：①區域性脫髮，可再 生;②垂體功能減退。

2)α粒子束放射治療 質子束易於聚焦，可對垂體瘤 進行大劑量照射，使GH水平下降更快。垂體功能減退症 的發生與其它類似。有鞍外擴充套件的腫瘤禁忌此方法。

3)90Y(90釔)丸植入治療 埋藏於蝶鞍，可較快地使GH 水平下降，3～6個月GH降低75%，5～10年結果與其他相 似，可有垂體功能減退及腦脊液鼻漏發生。

3.手術治療

經蝶竇顯微外科手術切除垂體生長激素腺瘤，能迅速 有效的降低血GH水平，達到緩解病情或生物學治癒的目 的，為治療首選。

禁忌證為：①年老體弱伴其他疾病不宜手術者;②嚴重 蝶竇感染。手術後血GH基礎值小於5μg/L為生物學治 愈，大於10μg/L說明病情仍活動。微腺瘤和非侵蝕性大腺 瘤療效好;對大腺瘤及有鞍外發展者主張術前先用溴隱停 以減小腫瘤體積和抑制GH水平以取得較好療效。

預後

由於垂體GH分泌瘤患者病程發展較慢，因此就診時 半數人病程在5年以上，最長者可達20餘年，且合併有激 素水平增高及腫瘤壓迫症狀。患者逐漸從早期的形成期過 渡到衰退期，各器官功能減退症狀出現，因此應早期發現， 早期治療，經手術及放射治療療效欠佳者，應長期藥物維持 治療，使GH保持在正常水平。