疾病“治療革命”雖一再發生，但仍不斷出現新的挑戰，“精準”醫療仍在路上。

自2015年1月20日，美國前總統奧巴馬提出“精準醫療倡議”（precision medicine initiative，又譯為精準醫學計劃）以來，精準醫療就一直熱潮不退。其概念最早出現在2011年11月2日美國國家研究理事會發布的《邁向精準醫療：構建生物醫學研究知識網路和新的疾病分類體系》研究報告中。報告認為，精準醫療是“一種與個體分子病理學特徵（如基因組資訊）相匹配的診斷和治療策略”。2012年，美國國家衛生研究院進一步給出的定義是：“精準醫療是一種建立在瞭解個體基因、環境及生活方式基礎上的新的疾病治療和預防方法”。2015年，奧巴馬在“精準醫療倡議”中解釋說：“把按基因匹配癌症療法變得像匹配血型那樣標準化，把找出正確的用藥劑量變得像測量體溫那樣簡單。總之，每次都在恰當的時間給恰當的人使用恰當的療法。”可見，精準醫療的目的就是要找出一種新的疾病治療和預防的方法。

儘管精準醫療概念提出的時間並不長，但是人類謀求“精準”治療和預防疾病方法的歷史可謂源遠流長。幾千年來，人類在利用各種方法手段同疾病的對抗中取得了許多治療和預防的重大成就，積累了豐富的知識經驗，成就了中西方各國的傳統醫學。19世紀中葉是傳統醫學和現代醫學的分水嶺，特別是20世紀以後，建立在現代科學技術基礎上的臨床醫療成就斐然，既有醫療技術的創新突破，也有醫療模式的觀念變革，更有戰勝重大疾病的實踐探索。現代醫療則經歷了從經驗醫療、循證醫療到精準醫療的不同階段，呈現出螺旋式上升的發展趨勢。

化學治療的希望

藥物治療是最古老的醫療方法之一，生病的人出於本能都會尋找某種藥草，這種經驗形成了各國傳統藥物學著作。19世紀下半葉，藥材研究逐漸轉化為以實驗室為基地的藥物學，系統的化學分析使許多新藥相繼問世。

“606”開創了抗微生物感染的化學療法

19世紀後葉，一些化學藥物是直接從植物中提取的，如奎寧、嗎啡；一些化學藥物則是進行化學合成的，如阿斯匹林。有意識地開闢化學治療領域，把化學和醫學結合在一起，當首推德國藥物學家埃爾利希（Paul Ehrlich）。19世紀末，他就提出免疫理論側鏈學說和化學治療的思想，認為可以用自然抗體的理論，人工合成出對人無害而能殺死細菌的化學藥物。1907年，埃爾利希首次發現“錐蟲紅”染料能殺死一種發生在非洲的昏睡病病原錐蟲，而對人無害。從此，埃爾利希開展了一系列的藥物合成工作。

1909年，埃爾利希同其日本學生秦佐八郎開始共同研究，成功地用編號為“606”的有機砷製劑藥物殺死了梅毒螺旋體。1910年，埃爾利希將其命名為“灑爾弗散”（Salvarsan），1911年獲美國專利登記。埃爾利希及其助手用4年的時間篩選出“606”號砷苯化合物，以至於人們在談到他的成就時往往把“606”認為是第606次實驗。1912年，埃爾利希又發明了“606”的改進製劑“914”，又稱“新灑爾弗散”，使長期流行的梅毒得到有效治療，影響極大，以至後人視埃爾利希為“化學療法之父”。後來，“606”和“914”藥物因不良反應太大，而被抗生素類藥物替代。

“百浪多息”續寫化學治療之夢

“606”的成功，讓埃爾利希試圖找到同樣有效的“化學魔彈”一舉擊敗其他許多疾病，但沒有成功。1929年，德國化學家多馬克（Gerhard Domagk）另闢蹊徑，開始從不含金屬鹽的物質中尋找藥源。1932年，多馬克發現氨基苯磺酸的衍生物，通稱百浪多息（prontosil），對小白鼠的葡萄球菌感染有很好的療效，開闢了人工合成對人無害而具有高效殺菌藥物的新途徑。適值他的女兒染上丹毒（一種鏈球菌感染），他死馬當活馬醫，居然用百浪多息治好了她。1935年，多馬克在公開發表的論文中報告了百浪多息的效果。此後，人們陸續發現磺胺藥物還能殺死鏈球菌、肺炎雙球菌、腦膜炎雙球菌、淋球菌等。多馬克因此榮獲1939年諾貝爾生理學或醫學獎。磺胺藥物不僅對20世紀的醫療產生很大影響，而且至今在醫療上仍佔有重要地位。

抗生素治療的輝煌

19世紀末，一些微生物學家就觀察到“一種生物消滅其他生物以求生存”的抗生現象。青黴素是第一個被偶然發現的抗生素，它不僅給醫學帶來革命性的變化，而且證明天然產物仍是治療重大疾病藥物的主要來源，如青蒿素等。

青黴素開啟了抗生素治療的新時代

1922年，英國細菌學家弗萊明（Alexander Fleming）發現人的眼淚和唾液裡含有一種能滅菌的被其稱為溶菌酶的物質。之後，他開始進行培養變異實驗。1928年9月，弗萊明發現在葡萄狀球菌培養皿中長出了青色黴菌，周圍出現了一小圈空白清澈的區域，原先生長在這裡的金黃色葡萄狀球菌菌落消失了。或出於好奇，或出於職業的敏感，弗萊明開始在一個純粹的培養皿中培養這種黴菌，結果發現它能產生一種殺死葡萄狀球菌的物質，即青黴素，又名盤尼西林。進一步的實驗還表明，青黴素還能殺死鏈球菌、白喉桿菌、炭疽桿菌、肺炎球菌等許多傳染病菌。1929年，弗萊明在《英國實驗病理學雜誌》發表了他的發現。但是，在弗萊明的後續研究中，不僅發現青黴素的培養非常困難，而且提純也遭到失敗。因此，青黴素在發現後將近10年內沒有進展。

1935年，英國生化學家錢恩（Boris Chain）和病理學家弗洛裡（Walter Florey）領導的溶菌酶和抗菌物質研究小組，偶然發現了弗萊明的文章，重新研究了青黴素的性質、分離和化學結構，並解決了濃縮問題，使批次生產成為可能。1940年，兩人把重新研究的結果發表在《柳葉刀》上。1941年，弗洛裡和其同事希特利（Norman Heatley）在美國實驗室第一次完成了大規模生產實驗。1943年1月，青黴素第一次成功用於醫治人的疾病，多次臨床試驗證明，其對猩紅熱、白喉、梅毒等具有顯著療效。至此，青黴素成為“靈丹妙藥”，弗萊明、錢恩和弗洛裡也因此獲得了1945年諾貝爾生理學或醫學獎。

抗生素創造了輝煌也帶來了困惑

受青黴素發現的啟發，1932年美國微生物學家瓦克斯曼（Selman A. Waksman）開始研究“結核桿菌落入土壤後為什麼會被殺死”的問題。經過長達10多年針對1萬多種菌類的實驗，1944瓦克斯曼和他的研究生終於用同樣的原理從灰鏈絲黴菌的培養基提取出一種有抗結核桿菌的藥物鏈黴素，使長期難以治癒的結核病（俗稱“癆病”，又稱“白色瘟疫”）得到有效治療，再次震動了醫學界。1942年，瓦克斯曼首次將“anti”和“biotic”連在一起，創造了“antibiotic”（抗生素）這一概念，並對其進行了精確定義，制定了發現抗生素的系統方法併為其他實驗室所應用。因此，有人認為他才是真正的“抗生素之父”。1952年，瓦克斯曼獲得諾貝爾生理學或醫學獎。

如果說青黴素的發現多少有點偶然性，那麼鏈黴素的發現則是瓦克斯曼持之以恆的結果。此後，人們又在1947年發明了氯黴素，1948年發明了金黴素，1950年發明了土黴素、制黴素和四環素，1981年發明了阿莫西林等。但是，使人類始料未及的是，抗生素的使用帶來了對抗生素有更大抵抗力的細菌。耐藥細菌越來越多，不僅細菌抗藥基因傳給後代，而且還影響其他細菌。因此，現在政府的健康機構在世界範圍推薦醫生限制處方抗生素的使用，僅在其他治療方式沒有作用的時候才使用它們。

免疫療法的成功

人體具有免疫力很早就被人們注意到。16世紀中國民間就有人痘種術，18世紀歐洲就知牛痘可預防天花。直到1789年，英國醫生詹納（Edward Jenner）發明了減弱牛痘疫苗後，免疫療法大門才被開啟。

狂犬病毒疫苗開人用免疫療法之先河

1879年，法國科學家巴斯德（Louis Pasteur）在研究抗雞霍亂菌的減弱疫苗時認識到，雞霍亂弧菌經過連續幾代培養，接種到雞身上後，可使雞產生主動免疫力。1881年，他用這種方法制成了抗炭疽桿菌的減弱疫苗。1884年，巴斯德又研製成功抗狂犬病毒疫苗。1885年7月6日，巴斯德研製出的狂犬病疫苗首次成功應用於人體，轟動了世界，被譽為“疫苗之父”。

進入20世紀，免疫療法又取得了一些進展。1903年，英國醫生賴特（Almroth Wright）製備出抗傷寒疫苗。抗結核病疫苗的研製則較為曲折，歷經了40多年。1906年，法國巴斯德研究所醫生卡爾梅特（Albert Calmette）和介朗（Camille Guérin）開始實驗從牛奶中分離出的結核桿菌。1907年，二人發現牛膽汁可以減弱結核桿菌毒性。之後，他們用13年時間連續做了231次減弱毒性培養，終於在1920年獲得一種無害而有效的穩定疫苗。為紀念二人的功績，此疫苗被命名為卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin，BCG）。1921年7月，卡介苗開始人體實驗，此後在英美等國推廣使用。由於產品質量等問題，直到20世紀50年代才肯定了卡介苗是無毒有效的抗結核病疫的免疫疫苗。1956年，脊髓灰質炎減毒疫苗研製成功。1976年，乙型肝炎疫苗研製成功。1986年，首次利用基因重組技術的乙肝疫苗研製成功。

脊髓灰質炎疫苗的面世催生出現代醫療的新方法

對病毒病的免疫療法，除預防天花和狂犬病的疫苗外，很長一段沒有成功的事例。但是，人們逐漸發現並認識到，麻疹、腮腺炎、狂犬病、水痘、天花、流感等都是病毒傳染的疾病。1935年，美國生化學家斯坦利（Wendell M. Stanley）第一次取得了菸草花葉病毒的結晶，拉開了病毒研究的序幕。

20世紀40年代，藉助電子顯微鏡和化學分析，人們認識到病毒是由核酸和構成外殼的蛋白質組成的，且能夠殺菌的化學藥物和抗生素對多數病毒沒有療效。於是，人們把防治病毒的希望寄託在免疫治療上。1952年，美國醫生索爾克（Jonas Salk）製備出具有免疫效應的疫苗，並公佈了自己的發現。1954年，索爾克開始疫苗的臨床試驗，在150萬的6～9歲兒童中，給1/3的兒童接種了疫苗，1/3的兒童接受的是安慰劑，最後的1/3兒童作為控制組，什麼也沒有注射。1955年，索爾克宣佈，90%的臨床試驗參與者未感染脊髓灰質炎，索爾克疫苗是安全的。但是，由於一家疫苗工廠的錯誤，造成200名兒童感染，11名兒童死亡，以至於直到1957年才完全肯定索爾克疫苗的安全性和有效性。

1958年，出生于波蘭的美國微生物學家薩賓（Albert Sabin）認為，使用高活性病毒做疫苗比使用殺死的病毒更加有效、更加安全，並研製出口服減弱活疫苗，很快被廣泛採用。但是，索爾克和薩賓一直互相批評對方的觀點，爭論不休。二人爭論的焦點是到底哪一種治療方案真正有效，實質是怎樣不讓人們浪費時間和不用拿自己的健康去冒險嘗試那些無效的治療方案。1972年，英國流行病學家、內科醫生科克倫（Archie Cochrane）提出，用科學的方法評估疾病才是確定醫療方法的唯一途徑，透過尋找某種治療方法是否有效的證據能夠做出更好的決定。科克倫把這種方法稱為循證醫學。20世紀70年代後期，日益發展和完善的臨床流行病學促進了臨床醫學資訊科學的發展和循證醫療實踐，並逐漸大行其道。

外科手術的進步

外科醫療與人類文明一樣古老，早在5000年之前就出現了開顱手術。從19世紀下半葉至今，隨著醫學技術的進步，外科手術逐步從大膽創新的“割治”技術階段進入到“復原與更換”手術的精細時代。

麻醉、消毒和輸血技術的進步為外科手術鋪平了前進的道路

麻醉避免了手術產生的劇痛。鴉片、印度大麻、酒精是古代手術最早使用的鎮痛藥。1846年，美國牙科醫生莫頓（William Morton）首次用乙醚成功完成無痛拔牙手術。此後，手術中使用乙醚被迅速推廣，成為麻醉史上重要轉折點。由於乙醚經常導致患者嘔吐，很快就被氯仿取代。1947年，英國愛丁堡大學醫學院教授辛普森（James Y. Simpson）首次用氯仿完成助產手術。有效麻醉術的問世，使侵入式外科手術得以實施。1904年發現的毒性更小的區域性麻醉劑普魯卡因，改變了過去無論大小手術均需要全麻的局面，開創了麻醉學的新紀元。20世紀50年代以來，新的麻醉藥不斷出現，麻醉由吸入改為血管注入，有時還配合降低體溫，同時要求患者身體的情況與手術的需要緊密結合起來，使麻醉技術更加“精準”，並逐步發展成為一門獨立的學科。

消毒大大降低了早期外科手術的死亡率。19世紀40年代，匈牙利產科醫生塞麥爾維斯（Ignaz Semmelweis）首次提出，醫生會散播感染原，後因受保守派的強烈反對抑鬱而死。1861年，英國外科醫師李斯特（Joseph Lister）研發出石炭酸消毒技術。1867年，李斯特在《柳葉刀》上公佈了他的消毒方法。1881年，德國細菌學家科赫（Robert Koch）提出用蒸汽滅菌法為手術工具消毒。1890年，美國醫生霍爾斯特德（William Halsted）倡導使用橡膠手套。到了20世紀，口罩、橡膠手套、手術衣、現代化的手術房開始出現，無菌環境大大降低了感染的風險，手術成功率大幅上揚。

輸血成為外科手術的重要保障。早在18世紀就有人嘗試將輸血運用在外科手術中。先是有人把動物血輸入人體內，當然不可能成功。後來有人進行人體之間血液輸入，出現有時成功有時失敗的情況。直到20世紀初，這個問題才得以解決。1901年，美籍奧地利人蘭德施泰納（Karl Landsteiner）發現了血型，認識到人體存在A、B、O三種不同的血型。1902年，他又發現AB型血型。蘭德施泰納指出，不同血型的人相互輸血會造成凝血現象，導致死亡。後來發現，同型血相互輸血，危險很小；O型血同其他血型的血不產生凝聚現象；AB型血在接受A、B、O型血時不發生凝集現象，而給A、B、O型的人輸血時，則發生凝聚現象。這一發現，使輸血成為一件安全的事情。1906年法華人卡雷爾（Alexis Carrel）首次成功把輸血者的動脈直接連線在受血者的靜脈上。1914年，一些學者發現了檸檬酸鈉的抗凝作用，出現了間接輸血法和血庫。1927年，蘭德施泰納移居美國後，陸續又發現M、N、MN、RH血型。蘭德施泰納也因此榮獲1930年諾貝爾生理學或醫學獎。在第二次世界大戰中，輸血技術被廣泛採用，使許多傷兵得到救治。

透視與體內監控技術的發展讓手術遊刃有餘

自1895年德國物理學家倫琴（Wilhelm Rontgen）發現X射線以來，外科手術逐步擺脫直覺而走向“精準”。1900年前後，心電儀的出現提升了心臟疾病診斷能力。1929年前後，心導管技術的出現使心、肝功能研究成為可能。20世紀50年代，超聲掃描器成為心臟外科、產科醫生不可或缺的診斷工具。70年代前後，CT、PET、MRI、光纖內窺鏡等視覺化醫療儀器的發明讓疾病診斷更加精準。可以說，這些技術的進步讓病灶無論在身體的哪個體腔、器官，手術刀割治即可，所向披靡。

心、肺、腎功能控制和維持體液平衡的技術，使外科醫療從割治的階段轉入“復原與更換”的階段。1958年，第一個植入人體的人工心臟起搏器誕生。現在，植入的人工物品如隱形鏡片、耳蝸、血管、心臟瓣膜等比比皆是。現代器官移植始於20世紀50年代。1954年，美國醫生默裡（Joseph Murray）第一次在一對同卵雙生姊妹間成功進行了腎移植。1963年，哈迪（James Hardy）進行了肺移植。同年，斯塔澤爾（Thomas Starzl）進行了肝移植。1966年，列海（Richard Lillehei）進行了胰移植。1967年，南非外科醫生巴納德（Christiaan Barnard）又成功進行了心臟移植。1978年，第一位“試管嬰兒”誕生，標誌著生殖技術也取得重大突破。80年代，機器人手術開始出現，機械臂可以在人體狹小的空間精確地移動。因此，微創手術、遠端手術和無人操作機器人手術成為可能。

基因治療的艱難之旅

癌症和遺傳性疾病早就引起了人們的注意，19世紀末就有人對癌症進行研究，對血友病、色盲等遺傳性疾病進行家譜分析。隨著遺傳學和生物化學的發展，20世紀70年代基因治療開始浮出水面，走上歷史舞臺。

基因治療因對遺傳病、癌症的根治而產生。惡性腫瘤是當代人類死亡的主要原因之一。1909年，美國腫瘤學家勞斯（Peyton Rous）在研究雞肌肉瘤的病毒感染時證明這種肉瘤是可以移植的，而其中病毒是致癌因素。此後，很多醫學家都證明癌病毒不在人與人之間橫向傳染，而在直系親屬間縱向傳播。20世紀50至60年代，DNA雙螺旋結構和遺傳密碼闡明以來，對癌症的研究也深入到生物大分子的結構與功能的水平。1976年，美國癌症學者畢曉普（Michael Bishop）和瓦穆斯（Harold E. Varmus）宣佈，人體正常細胞含有癌基因，受到干擾後產生致癌作用。這一個結論，推翻了病毒致癌這一長期定論。

1979年，美國4個實驗室幾乎同時分離出第一個人類癌基因。1986年，美國科學家又分離出第一個人類抗癌基因。此時，已經發現遺傳病有1000多種。針對癌症的主要治療手段是外科手術、放射療法、化學療法、免疫療法和中藥治療，而遺傳病則被認為是不治之症，缺少有效的辦法，對基因治療還十分審慎。1972年，美國生物學家弗裡德曼（Theodore Friedmann）在《科學》（Science）上發表了題為《基因治療能否用於人類遺傳病？》的文章，開啟人類基因治療的討論，並開始多種動物實驗。1979年，美華人克萊因（Martin Cline）率先在小鼠中成功轉入了一個有活性的基因，研製出世界上第一隻轉基因小鼠。1980年，克萊因在沒有獲得任何機構批准的狀況下開始在人體上進行實驗，未獲成功，並招致嚴厲懲罰。1989年美國才批准了安德森（William F. Anderson）對腺苷氫酶缺乏的患者進行基因治療試驗。雖然療效不理想，但點燃了基因治療的熱情。

20世紀90年代中後期，伴隨著人類基因組研究的迅猛發展，基因治療也得到快速提升。1999年，美國男孩格爾辛格（Jesse Gelsinger）接受基因治療失敗，引發了人們對基因療法的擔憂和恐懼。進入21世紀後，經過嚴格的稽核，已經有一些基因治療產品被批准上市。2017年，《新英格蘭醫學雜誌》發表的針對β-地中海貧血症的治療的成功無疑又為基因治療領域增添了信心。

疾病、患者和醫生構成了現代醫療的三要素，人體成為醫生與疾病的戰場，而每一次的勝利都伴隨著科學技術的進步以及人類對疾病、健康和人類自身認識的提高。現代醫療模式已由生物醫學模式轉變為生物－心理－社會醫學模式，健康觀念已由“機體無病、自我感覺良好”轉變為“身體上、精神上和社會適應上的完好狀態”，疾病已由傳染性疾病轉變為心臟病、惡性腫瘤、腦血管病等非傳染性疾病。化學治療戰勝傳染病菌的同時也傷害著人體，抗生素治療殺死細菌也促生出抗藥菌種，免疫治療對許多病毒有效，但有不少病毒至今無法征服，外科手術取得了巨大的進步但仍存在專業的侷限性。疾病“治療革命”雖一再發生，但仍不斷出現新的挑戰，“精準”醫療仍在路上。