段醫生講科普☞帶你一起漲知識！糖尿病使多種腫瘤的發生風險增加，如乳腺癌、胰腺癌、結直腸癌、子宮內膜癌等。有研究顯示，二甲雙胍能抑制腫瘤的發生和發展。二甲雙胍是糖尿病患者用得最多的降糖藥。還能降低腫瘤的發生，作用的原理是什麼？

腫瘤實質就是一種細胞的異常增生，不斷生長，失去了控制的細胞。在其生長過程中當然要消耗大量的能量。

二甲雙胍透過啟用蛋白激酶通路(能量代謝途徑)，在影響基本的代謝的同時，能抑制腫瘤的生長，並隨著二甲雙胍的使用時間延長和使用次數增加，抑制腫瘤生長的作用具有逐漸增強的趨勢。

這種現象的發生可能與大多數糖尿病患者的肥胖、超重、不良的生活方式、胰島素抵抗等有關。

①二甲雙胍抑制腫瘤的研究，主要是回顧性研究，也就是透過對用過二甲雙胍和沒有用過的人群進行對比得出的結論。因此，在沒有糖尿病的情況下，是否需要用二甲雙胍來抑制腫瘤的發生還沒有定論，不建議大家使用。

②糖尿病導致腫瘤，二甲雙胍抑制腫瘤，二甲雙胍能否抵消或減輕糖尿病患者腫瘤發生，糖尿病患者使用二甲雙胍的量是否需要增加，都沒有得到證實。

糖尿病患者想必說起二甲雙胍這個藥物，肯定都不陌生。即使不是糖尿病患者，對這個藥物大概也略知一二，肯定會說它不就是治糖尿病的嘛。但是，隨著科學技術的不斷進步，二甲雙胍這個藥，竟然也可以抑制腫瘤的生長，是不是很驚訝，今天，我們就來詳細看一下，它們之間的關係。

大家是否瞭解，其實糖尿病和癌症也存在著“曖昧”的關係，並且相互關係已經不止50年，早在1959年就有相關論述發表。其實，II型糖尿病患者發生肝癌、胰腺癌和子宮內膜腫瘤的機率為一般人的2倍或更高，結直腸癌、乳腺癌和膀胱癌的發病機率為一般人的1.2—1.5倍，而患有糖尿病的乳腺癌患者的5年死亡風險增加1.39倍。

近日，《Nature》雜誌線上發表了復旦大學施揚/石雨江教授團隊的重大科研成果。他們發現，葡萄糖的水平就相當於一個“磷酸化的開關”，透過能夠感知體內葡萄糖水平的“感受器”AMPK蛋白激酶，對TET2蛋白進行磷酸化調控，從而將糖尿病與癌症內在聯絡起來。TET2蛋白是DNA去甲基化過程中一種重要的酶，負責將DNA上的5mC轉化為5hmC。癌細胞中5hmC水平出現廣泛的下降，是衡量癌症惡性程度的重要標誌。也就是說，高血糖環境最終會破壞5-hmC表觀抑癌修飾的生成。表觀抑癌修飾變少了，患病風險自然大大提高。

然而，跟糖尿病關係密切的“神藥”二甲雙胍，研究發現，它竟然可以抑制腫瘤的生長。藥物是否能夠有效預防癌症的關鍵並不在於血糖濃度的高低，而是在於能否真正啟用AMPK蛋白激酶以及一連串連鎖反應。二甲雙胍的抗腫瘤效應就是透過啟用AMPK，引發後續反應，從而達到抑制腫瘤生長的目的。

二甲雙胍可用來治療結直腸癌。

試驗將從兩名結直腸癌患者身上採集的一定量癌症組織樣本植入小鼠體內，在小鼠模型中評估腫瘤對二甲雙胍和5-氟尿嘧啶（當前結直腸癌的治療策略）的反應。結果發現，二甲雙胍能夠抑制結直腸癌腫瘤生長至少50%，而當二甲雙胍與5-氟尿嘧啶聯合使用時，對某一患者的腫瘤抑制能達到85%。

其實，高血糖與癌症的關係以及內在真正原因的探索，研究還在繼續進行。而我們需要做的就是健康飲食，減少糖分的攝入。保持體內血糖始終維持在較低水平，進行體育鍛煉，控制體重，也是對腫瘤有著重要的防治積極作用。

二甲雙胍這個藥相信很多人都聽說過，是2型糖尿病人用來降血糖的一個非常普通而常用的藥。除了降糖，有研究顯示，二甲雙胍還能抑制腫瘤細胞生長。

美國麻省總醫院研究顯示糖尿病患者服用二甲雙胍，這些患者患胰腺癌的風險降低; 在罹患腫瘤的患者當中，服用該藥物則會降低死亡的風險。2016年美國臨床腫瘤學會上（ASCO）上，賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員透過兩項研究表明，二甲雙胍可改善一些乳腺癌患者的生存率。2016年《柳葉刀》發表了二甲雙胍預防大腸癌的臨床試驗資料。研究人員設計了為期一年的臨床試驗來評估二甲雙胍對散發性結直腸癌腺瘤復發高風險患者的安全性和預防性，評估指標為腺瘤和息肉復發。結果發現，二甲雙胍組患者的總息肉（增生性息肉加腺瘤）和腺瘤的患病率明顯低於安慰劑組。

二甲雙胍發揮出抗腫瘤作用可能是透過哺乳動物雷帕黴素靶點（mTOR）的AMPK調節的或者AMPK依賴的抑制，mTOR在很多癌症組織中都是上調的。另外，這種藥物也透過抑制基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）的表達來抑制腫瘤細胞遷移和入侵，MMP-9的表達是透過轉錄啟用蛋白-1（AP-1）啟用的抑制來調節的。

發表在Cancer Immunology Research雜誌上的一項研究中，來自匹茲堡大學的科學家們發現，二甲雙胍能夠改善免疫療法。用二甲雙胍治療小鼠腫瘤模型能夠導致PD-1阻斷介導的免疫療法響應增強。體內和體外研究證實，二甲雙胍能夠抑制腫瘤細胞的氧氣消耗，降低瘤內缺氧。雖然二甲雙胍單獨用藥對高度侵襲性的腫瘤幾乎沒有治療益處，但聯合二甲雙胍與PD-1阻斷療法能夠改善瘤內T細胞功能以及腫瘤殺傷。

二甲雙胍在改善合併糖尿病的癌症患者的預後方面有較高的可靠性。但目前用二甲雙胍治療癌症方面的證據基本來源於回顧性研究或者動物實驗。二甲雙胍對非糖尿病的癌症患者有效性如何？安全性怎樣？是不是對特定腫瘤更有效？與抗腫瘤治療之間是否有協同作用？這些問題還需更多設計嚴密的高質量臨床研究來證實。

《自然》子刊：能降糖，能斷癌細胞的糧！MIT科學家揭秘二甲雙胍限制腫瘤生長的機制 | 科學大發現

2005年，鄧迪大學Josie M M Evans團隊在頂級醫學期刊BMJ上發表了一篇關於二甲雙胍與糖尿病患者癌症發病率的論文。

他們分析了蘇格蘭地區31萬人的資料發現，與使用其他藥物治療的2型糖尿病患者相比，使用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者的癌症發病率下降23%[1]。

這篇開創了二甲雙胍抗癌作用先河的研究，在醫療圈引起了軒然大波。

隨後，很多研究得到了二甲雙胍的使用與糖尿病患者的癌症發病率和死亡率降低有關的結論[2，3]。

在一些癌症動物模型中，研究人員也發現了一些粗線條的機制，例如二甲雙胍可以啟用LKB1/AMPK抑制mTORC1訊號傳導[4]，可以促進癌細胞的凋亡[5]，等等。

不過呢，就在我們以為已經接近真相的時候，2015年，刊登在《柳葉刀》雜誌上的一篇論文顯示，在一項雙盲、隨機、安慰劑對照2期臨床試驗中，新增常規糖尿病治療劑量的二甲雙胍，並沒有改善吉西他濱和厄洛替尼治療晚期胰腺癌的效果[6]。

這是怎麼回事兒？回顧性研究發現有效，正兒八經的臨床研究又顯示無效。

二甲雙胍抗癌是假象，還是背後有不為人知的真相？

近期，MIT的Lucas B. Sullivan和Matthew G. Vander Heiden團隊[7]，以及洛克菲勒大學Kivanc Birsoy[8]在頂級期刊《自然細胞生物學》上背靠背發表的兩篇論文，或許可以解答我們心中的疑惑。

他們發現，在腫瘤微環境中，天冬氨酸是腫瘤增殖的關鍵限速因素，缺少天冬氨酸，腫瘤的生長會被限制。二甲雙胍之所以能抑制腫瘤的生長，正是與天冬氨酸有關。

Lucas B. Sullivan

我們都知道，在腫瘤微環境裡面，氧氣匱乏是限制腫瘤生長的一個關鍵因素。但是僅僅知道這一點，還不足以殺死腫瘤。如果我們能知道在氧氣匱乏的條件下，哪個因素對腫瘤的生長影響最大，或許我們就可以給癌細胞來一次“落井下石”的致命打擊。

但是，氧氣匱乏影響的面實在是太廣了。找到這個關鍵的“命門”實在是不容易。

好在，2016年Matthew G. Vander Heiden團隊有個意外的發現：二甲雙胍在減緩腫瘤生長速度的同時，降低了細胞中天冬氨酸的水平[9]。

Matthew G. Vander Heiden

天冬氨酸是我們血液中濃度最低的氨基酸之一，它的對細胞生命活動至關重要，DNA合成，細胞供能都離不開它[10]。然而，它進入細胞的效率非常低。在氧氣充足的條件下，細胞可以自己合成天冬氨酸；但是在缺氧的腫瘤微環境中，天冬氨酸合成受阻。

不過，科學家並不能確定，天冬氨酸合成受阻到底是不是那塊兒最短的板。

為了探究天冬氨酸水平是否真的是腫瘤生長的限制因子。Sullivan和Heiden團隊想起了John G. Kidd在1953年的一個有趣發現[11]，豚鼠體內有一種絕大多數哺乳動物都沒有的酶——天冬醯胺酶（gpASNase1），可以把天冬醯胺轉化為天冬氨酸。

於是研究人員將gpASNase1基因轉入四種癌細胞：結腸癌、骨肉瘤、人和小鼠胰腺癌。讓它們擁有“超能力”，可將天冬醯胺轉化為天冬氨酸，而不會產生其他影響。這樣就可以研究天冬氨酸在腫瘤增殖中的作用。

結果正如所料，用相關藥物抑制細胞內天冬氨酸的合成後，僅僅依靠胞外補充天冬氨酸，不能恢復腫瘤細胞的增殖。如若換成天冬氨醯，gpASNase1轉基因腫瘤細胞表現出極大的增殖速率。

更重要的是，體外低氧培養條件下，gpASNase1轉基因腫瘤細胞相比於對照組，也能快速生長。

為了確定gpASNase1轉基因腫瘤細胞是否真的將天冬醯胺變成了天冬氨酸用於自身增殖。研究人員將同位素標記的天冬醯胺注射到小鼠血液當中，發現小鼠體內gpASNase1轉基因腫瘤細胞能夠將天冬醯胺吸收轉化成天冬氨酸。而且這些腫瘤細胞表現出較強的增殖能力。

這就表明，在缺氧的腫瘤微環境條件下，腫瘤細胞內的天冬氨酸水平確實是那塊兒最短的板。正是由於天冬氨酸的水平過低，才導致腫瘤的增殖速度受到限制。

癌細胞獲得天冬氨酸的兩種方式

接下來，研究人員又用二甲雙胍處理這些腫瘤細胞，發現它不能抑制gpASNase1表達的“超能”腫瘤細胞，只能抑制對照組細胞。如此看來二甲雙胍抗癌活性確實是是透過消耗天冬氨酸實現的。一旦腫瘤有了個製造天冬氨酸的“超級機器”gpASNase1，二甲雙胍也就毫無辦法了。

不過，讓研究人員感到意外的是，胰腺癌細胞表現很特殊。給它轉個gpASNase1對其增殖情況並沒有什麼影響。實際上，一個2016年的研究也顯示，胰腺癌細胞能夠分解胞外蛋白質來供應天冬氨酸[12]。

這也恰好與2015年那個研究暗合。二甲雙胍在胰腺癌中不起作用的原因，也有可能就此真相大白。

不過，研究人員也表示，這件事情遠沒有這麼簡單。天冬氨酸對細胞如此重要，所以它的合成路徑可能不止一個。例如胰腺癌就是個例外。實際上之前也有研究表明，葡萄糖能夠促進肺癌細胞天冬氨酸合成[13]。

Kivanc Birsoy

而洛克菲勒大學團隊在分析了多種癌細胞之後發現，影響腫瘤獲取天冬氨酸另一條途徑是：有些腫瘤細胞可以透過通道蛋白SLC1A3的表達從外界直接吸收天冬氨酸。

這也暗示，要想透過限制天冬氨酸扼殺腫瘤，科學家可能還要考慮腫瘤的種類、基因的變異等很多問題。

之前，復旦大學研究團隊發現，二甲雙胍可以逆轉高血糖引起表觀遺傳學變化。不過那個機制可能侷限於糖尿病患者群體，這個機制有希望推廣到非糖尿病群體。

參考資料：

[1]. Evans J M, Donnelly L A, Emsliesmith A M, et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients.[J]. Bmj, 2005, 330(7503):1304.

[2]. Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard B M, et al. Metformin and cancer risk and mortality: a systematic review and meta-analysis taking into account biases and confounders[J]. Cancer prevention research, 2014.

[3]. Bowker S L, Majumdar S R, Veugelers P, et al. Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin.[J]. Diabetes Care, 2006, 29(29):254-258.

[4]. Huang X, Wullschleger S, Shpiro N, et al. Important role of the LKB1–AMPK pathway in suppressing tumorigenesis in PTEN-deficient mice[J]. Biochemical Journal, 2008, 412(2): 211-221.

[5]. Ben-Sahra I, Laurent K A, Giorgetti-Peraldi S, et al. The antidiabetic drug metformin exerts an antitumoral effect in vitro and in vivo through a decrease of cyclin D1 level.[J]. Oncogene, 2008, 27(25):3576.

[6]. Kordes S, Pollak M N, Zwinderman A H, et al. Metformin in patients with advanced pancreatic cancer: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2015, 16(7): 839-847.

[7]. Sullivan LB, Luengo A, Danai LV, et al. Aspartate is an endogenous metabolic limitation for tumour growth. [J].Nature Cell Biology, 2018, 20(7):782-788.

[8]. Garcia-Bermudez J, Baudrier L, et al. Aspartate is a limiting metabolite for cancer cell proliferation under hypoxia and in tumours. [J].Nature Cell Biology, 2018, 20(7):775-781.

[9]. Gui D Y, Sullivan L B, Luengo A, et al. Environment Dictates Dependence on Mitochondrial Complex I for NAD+ and Aspartate Production and Determines Cancer Cell Sensitivity to Metformin[J]. Cell Metabolism, 2016, 24(5): 716-727.

[10]. Sullivan L B, Gui D Y, Hosios A M, et al. Supporting aspartate biosynthesis is an essential function of respiration in proliferating cells[J]. Cell, 2015, 162(3):552-563.

[11]. Kidd J G. REGRESSION OF TRANSPLANTED LYMPHOMAS INDUCED IN VIVO BY MEANS OF NORMAL GUINEA PIG SERUM : I. COURSE OF TRANSPLANTED CANCERS OF VARIOUS KINDS IN MICE AND RATS GIVEN GUINEA PIG SERUM, HORSE SERUM, OR RABBIT SERUM[J]. Journal of Experimental Medicine, 1953, 98(6): 565-582.

[12]. Davidson S M, Jonas O, Keibler M A, et al. Direct evidence for cancer-cell-autonomous extracellular protein catabolism in pancreatic tumors[J]. Nature Medicine, 2016, 23(2).

[13]. Sellers K, Fox M P, Nd B M, et al. Pyruvate carboxylase is critical for non-small-cell lung cancer proliferation.[J]. Journal of Clinical Investigation, 2015, 125(2):687-698.