這次諾獎是對癌症免疫治療領域兩位開創性科學家的褒獎！恭喜他們！！如今免疫製劑在全球廣泛用於各種癌症患者，國內也在國慶前夕，上市了兩種免疫藥，即OK（O藥和K藥）組合。

        此前，惡性腫瘤的治療主要集中在手術切除和透過化學藥物、放射線殺死腫瘤細胞上，而艾力森從免疫功能出發研究抗癌藥物，第一個抗黑色毒瘤的伊匹單抗就源於他的科學成果。而日本科學家早在1993年全球第一個發現PD-1，並發現抑制 PD-1則能夠活化 T 細胞，刺激生物體內免疫功能，從而達到治療癌症的目的。

       和傳統的抗癌藥物相比，免疫檢查點抑制劑的優勢突出：首先它可以針對任何癌症；第二它的副作用小；第三，即便是癌症晚期，如果一開始有療效，就能一直有效，可以多次投藥。這與靶向藥物不同，靶向藥物主要與抑制特定型別癌症增殖的因子相關，阻礙免疫檢查點類的藥物能夠成為治療各種型別癌症的廣譜藥物。

諾貝爾獎官網於當地時間10月1日中午11時30分公佈，2018年諾貝爾醫學獎授予美華人James P. Allison和日本人本庶佑Tasuku Honjo。

據網路資料顯示，本庶佑（Tasuku Honjo）是京都大學大學院醫學研究科免疫基因醫學客座教授，他於1992年發現阻斷T細胞表面受體PD-1的功能，可鬆開免疫細胞的“剎車”，促進免疫T細胞活化，促進其更加有效的清除癌細胞。

本庶佑率領的研究團隊隨後證明了PD-1是T細胞上的抑制受體，這個蛋白質在腫瘤逃避機制上扮演著關鍵角色，透過對它進行抑制，可以避免癌細胞逃避制裁。

這項發現引發很多企業競相研發PD -1的阻斷劑，以達到治療癌症的效果。近年來，與PD-1相關的免疫療法新藥效果卓越，數種抗PD-1的抗體，已由美國FDA核准為治療癌症的試驗用新藥。

有專家表示，正如因發現抗生素盤尼西林而使很多致命感染走入歷史，PD-1抑制劑相關藥物的發現，也可能使許多不同癌症走入歷史。

10月1日17:30分許，2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予美國免疫學家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本生物學家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰兩位科學家在腫瘤免疫學的貢獻。

艾利森現任美國德克薩斯大學安德森癌症中心免疫學系教授兼主任，同時也是癌症研究所（CRI）科學顧問委員會主任。研究方向主要針對T細胞的發展和活動機制，和腫瘤免疫治療的新策略的發展。艾利森在免疫細胞的分子表面發現，一種名為CTLA-4的蛋白起到了“分子剎車”的作用，從而終止免疫反應。抑制CTLA-4分子，則能使T細胞大量增殖、攻擊腫瘤細胞。基於該機理，第一款癌症免疫藥物伊匹單抗（ipilimumab，用於治療黑色素瘤）問世。他的發現為那些最致命的癌症提供了新的治療方向。

本庶佑（Honjo Tasuku ，1942年1月27日－），日本醫生、醫學家，美國國家科學院外籍院士，日本學士院會員。現任京都大學客座教授。 本庶佑於1992年發現T細胞抑制受體PD-1，2013年依此開創了癌症免疫療法，功績名列《Science》年度十大科學突破之首。 本庶是德國醫學最高獎羅伯·柯霍獎的“科霍獎”得主。

這兩位都是腫瘤免疫治療領域的大咖，無論是抑制CTLA-4，還是PD-1抑制，都有類似的原理。我來簡單講解一下：

正常情況下， 如果人類的細胞突變成為癌細胞，體內的免疫系統肯定會發現這些癌細胞，並且會消滅這些突變的細胞。那麼腫瘤能夠發生和發展，肯定是透過某種途徑，逃避了免疫系統的打擊。研究發現T細胞的表面存在PD-1分子，當PD-1與某些特定分子結合後，能迫使免疫細胞“自殺”，從而終止正在進行的免疫反應。然而，一些腫瘤細胞進化出了一種防禦機制，它們的表面帶有能與PD-1蛋白結合的分子，從而誘導T細胞過早地進入自我破壞程式。如此一來，T細胞在攻擊腫瘤細胞時，反而會接收到“自殺”的訊號。腫瘤細胞已經練就了許多逃避免疫系統方法，而這只是其中之一。

所以，科學家們開發了針對PD-1的特異性治療，恢復T細胞對腫瘤細胞的免疫力，已經有很多的研究顯示，PD-1抑制劑在肺癌，黑色素瘤，結直腸癌等腫瘤的治療領域，取得了非常好的治療效果。目前已經有PD-1抑制劑上市了，相信在不久的將來，免疫治療能夠在癌症治療領域大放光彩，免疫治療被譽為癌症治療的新希望，透過恢復人體對腫瘤的免疫力，人類有望在本世紀根治腫瘤。

一年一度的諾貝爾獎盛典拉開了帷幕，2018年的諾貝爾生理學或醫學獎授予美國的詹姆斯·艾利森(James P. Allison)、日本的本庶佑(Tasuku Honjo) ，以表彰他們“發現負性免疫調節治療癌症的療法方面的貢獻”。

醫學作為科學經歷了多少坎坷和磨難才走到今天，尤其是作為重中之重的世界性難題——腫瘤，科學家更是前赴後繼付出了青春與熱血，其中就包括艾利森和本庶佑。他們的發現到底有多了不起？竟然可以獲得諾貝爾獎！這裡就跟大家簡單聊一下他們的卓越工作。

詹姆斯·艾利森，現任美國德克薩斯大學安德森癌症中心免疫學系教授兼主任，同時也是癌症研究所（CRI）科學顧問委員會主任。研究方向主要針對T細胞的發展和活動機制，和腫瘤免疫治療的新策略的發展。

艾利森在免疫細胞的分子表面發現了一種叫做CTLA-4的蛋白可以起到“分子剎車”的作用，從而終止免疫反應。許多T細胞都能表達CTLA-4蛋白，但是，只有當特定的T細胞識別出作用目標，同時接收到來自其他分子的啟動訊號時，該蛋白才會被啟用。一旦啟用，CTLA-4就會和其他蛋白協同作用，防止過度活躍的免疫系統對機體造成破壞。而阻斷CTLA-4能夠啟用免疫系統的T細胞攻擊癌細胞，從而用於治療癌症。基於這一理論，世界上第一種癌症免疫治療藥物伊匹單抗（ipilimumab，用於治療黑色素瘤）問世，它可以抑制CTLA-4分子，使T細胞大量增殖、攻擊腫瘤細胞，使許多癌症患者得到更加有效的治療。

本庶佑，為日本京都大學教授，首次發現PD-1（程式細胞死亡-1）是啟用T淋巴細胞的誘導基因，揭示了PD-1是免疫反應的負調節因子。發現PD-1在免疫應答效應階段的負性協同受體，並證明PD-1抑制有助於癌症治療。

PD-1是一種存在於許多T細胞表面的分子。在PD-1與一些分子結合後，免疫細胞會出現“自殺”行為，免疫反應會停止下來。但是，腫瘤細胞會以一種欺騙的方式，使用它們表面的可以結合PD-1蛋白結合的分子，欺騙T細胞提前“自殺”，從而躲過免疫系統的追查。這就是說，正常情況下T細胞在發現異常情況時會出動部隊進行剿滅，但是卻接到了假的“通知”，要求T細胞就地解散（“自殺”），從而使腫瘤細胞逃避免疫系統。目前，抗PD-1癌症免疫治療已在美國、歐盟和日本獲得批准，這種治療革新了傳統的癌症治療，被譽為感染性疾病中的青黴素。同樣為大批癌症患者帶來福音。

此外，抗PD-1和CTLA-4的抗體可以透過不同的途徑增強我們自身免疫系統對抗腫瘤的能力，動物實驗顯示聯合使用CTLA-4和PD-1阻斷劑，可以獲得比任何一種單獨使用更加有效的治療結果！

相信在不遠的將來，透過以往的標準抗腫瘤方法聯合免疫療法，有望實現人類治癒腫瘤的終極目標！

他們的理論不但會影響我們的生活，而且有可能由此改變人類對於癌症治療的現狀。

在免疫治療之前，人類治療癌症的手段，主要是外在的殺傷治療，無論是化療、放療，還是分子靶向治療，這些抗腫瘤的手段都是利用外在的手段殺傷腫瘤細胞。

而免疫治療則是利用了人體的自身的免疫殺傷細胞，把殺傷系統啟用，從而達到抗腫瘤的目的。

這兩位科學家提出的PD-1或CTLA-4，都是人們免疫殺傷細胞上的跨膜蛋白，它們的作用不是促進免疫細胞的作用，而是一種抑制殺傷作用的負反饋。通俗來講，二者都相當於人體免疫系統的剎車劑，在免疫細胞衝鋒陷陣的過程中，為了防止其過度殺傷，人體設定了這個制約系統，讓免疫殺傷及時停止下來，目的是防止把人體的正常細胞也殺死。而腫瘤細胞就是利用了這一點，它們能表達和釋放這個及時剎車的訊號，這個訊號一旦和殺傷細胞結合，就會導致免疫細胞的作用停止，也叫免疫逃逸。

免疫治療由於利用了人體自身的免疫系統，所以抗腫瘤譜廣，對多種腫瘤有效，而且作用持久，有望達到長期控制腫瘤進展的目的。

基於以上成果，兩位科學家的研究不但會使腫瘤患者獲益，而且有可能由此改變人類抗腫瘤治療的方向。

首先說一句，今年獲獎的是腫瘤的免疫治療。

這種治療手段，已經在臨床上開始使用，並取得良好效果，這就是James P Allison和Tasuku Honjo能得諾獎的關鍵原因。一般來說，諾貝爾生理學&醫學獎一旦是發給臨床治療相關的發現，那一定是已經在臨床上使用，並取得良好療效，才有可能得獎，這些治療手段，通常有著革命性意義，能啟發新的治療方法問世。

這兩位科學家的發現都涉及到，透過抑制免疫負調節，從而達到增強免疫系統殺死腫瘤細胞的能力，以此來治療癌症。這其中日本科學家Tasuku Honjo（本庶佑）發現的PD-1療法，已經在臨床上取得了突破性的治療效果，比如用於治療晚期黑素瘤患者，這類患者從前是必死無疑，但經過PD-1治療後，已經轉移到全身的癌細胞，竟然大多消失無蹤了。堪稱癌症治療史上奇蹟，也引發了探索腫瘤免疫治療熱潮。另外，PD-1療法也對肺癌，腎癌，淋巴瘤都顯示出治療效果，讓人振奮。

免疫系統的基本屬性就是能夠區分敵我，比如，寄生蟲、病毒、細菌和腫瘤細胞是敵人，正常細胞則是自己人。區分了敵我，才能正確的攻擊和消除入侵的細菌，病毒和其他危險。而在這個過程中，白細胞中的T細胞，承擔著關鍵角色。而上調或下調T細胞的活性，被稱為免疫檢查點療法。

而日美兩位科學家正是透過干擾T細胞身上的抑制器或者剎車，從而加強了T細胞消滅腫瘤的能力。

左上： CTLA-4在T細胞上起抑制T細胞功能的作用。

左下：給患者注射抗CTLA-4的抗體，抗體與CTLA-4結合，從而阻礙了這一抑制作用，導致T細胞活性加強，於是對癌細胞的攻擊也隨之加強。

右上： PD-1則是另一種抑制T細胞活化的剎車裝置，這個剎車會被癌細胞主動利用，是多種癌細胞逃避T細胞攻擊的作弊手段。

右下：給患者注射抗PD-1的抗體，該抗體與PD-1結合後，鬆開了剎車，導致T細胞活化，對癌細胞的攻擊烈度也隨之上升。

圖示：我的大斧已經飢渴難耐

但是，必須警告一下，這種治療並非完美無缺。

為什麼T細胞身上有剎車裝置？答案與我們的汽車需要剎車裝置的道理是相似的。

過度活躍的T細胞，不僅殺傷腫瘤細胞，同樣也會殺傷正常細胞！嚴重時甚至能危及生命，比如那些嚴重的自身免疫疾病患者，如銀屑病（牛皮癬）和類風溼性關節炎和心臟病等等。

這就是免疫檢查點治療，未來需要進一步發展的地方，如何降低副作用，以及如何擴大治療範圍。另外，是否還有別的方法啟用T細胞？這是很長一段時間內腫瘤免疫學家們想要找到的答案。

100多年來，科學家一直試圖讓免疫系統參與抗擊癌症的鬥爭。在兩位獲獎者的開創性發現之前，臨床實驗從未獲得成功。但現在，免疫檢查點治療已經徹底改變了癌症治療方法，從根本上改變了我們對癌症治療方式的看法。因為，現在我們不需要考慮針對特定的腫瘤本身，而是透過系統性的調節免疫系統功能，在全身追殺癌細胞，各種癌細胞！

2018年諾貝爾生理學或醫學獎於瑞典當地時間2018年10月1日11:30AM，臺北時間17:30揭曉，頒給了美國科學家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本科學家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他們發現的抑制負免疫調節癌症療法。

事實上，基於他們的發現而開發的癌症免疫檢查點療法，已經有4種靶向性免疫檢查點阻斷劑獲得了FDA的批准，用於臨床，主要用於幾種晚期癌症的治療，並獲得了可喜的效果，甚至說從根本上改變了一些晚期癌症的預後。

我們知道，免疫系統擔負著人體“保家衛國”的職責，可以發現諸如細菌、病毒等外來入侵者，以及人體自身的“蛻變分子”，並發動免疫反應戰爭來對它們進行圍剿、消滅。

癌症，是目前人類第二大殺手，每年導致數百萬人死亡。

我們知道，癌症是正常細胞發生基因變異，變得不受控制的增殖和可以侵犯其他組織的惡性細胞。

理論上講，癌症細胞既然已經發生變異，自然可以被人體免疫系統識別和消滅。

事實上，我們每個人，一生中都可以發生無以數計的基因變異，其中部分細胞惡變成癌細胞。但是，這些癌細胞通常會被免疫系統識別和消滅，因而沒有發展成癌症。

但是，有一些癌細胞可以透過某些機制躲過免疫監視發生免疫逃逸，最終發展成癌症。

這個時候，我們的免疫系統為什麼會失效呢？

一個理由是，我們的免疫系統也需要講平衡，講“和諧”——就是，既要講究高效地識別“入侵者”，並消滅它們；同時，又需要正確識別“自己人”，避免誤傷，否則就會發生像類風溼、紅斑狼瘡等自身免疫性疾病。

因此，免疫系統具有系列調節機制，有的可以啟動並加速免疫反應，即正向調節，就如同汽車的油門；有的則會抑制免疫識別和反應，即負向免疫調節，就如同汽車的剎車。

一種被稱為T細胞的白細胞在免疫調節中起著舉足輕重的作用，其表面的一些蛋白質可以充當免疫反應調節的油門和制動器。

艾莉森和他的CTLA-4抑制劑

其中，一種被稱為CTLA-4的蛋白被發現具有T細胞制動器作用。

20世紀90年代，很多科學家都在致力於CTLA-4作為治療自身免疫性疾病靶點的研究。

美國免疫學家艾莉森獨闢蹊徑，考慮到能否透過阻斷CTLA-4的作用使T細胞脫離免疫制動器的阻抑，來釋放免疫系統來攻擊癌細胞，用於癌症治療。

基於這個想法，艾莉森和他的同事們開發出一種可以與CTLA-4結合並阻斷其功能的抗體，在實驗動物進行癌症治療的探索。

他們在1994年底進行了第一次實驗就獲得可喜的結果。

在動物實驗獲得成功的基礎上，團隊進一步努力將該策略發展為人類療法。

到2010年，在人類晚期黑素瘤的試驗性治療中獲得驚人的效果，其中的一些患者的殘留癌症跡象消失了——這是此前從來沒有的巨大成功。

基於這一成功開發的抗CTLA-4單抗，ipilimumab，已經被FDA批准用於黑色素瘤的臨床治療。

本庶佑和他的PD-1抑制劑

稍早於艾莉森發現的1992年，日本科學家本庶佑發現了T細胞表面表達的另一種蛋白質PD-1，經過研究發現，PD-1具有類似於CTLA-4的T細胞制動器的作用。但是，兩者的機制稍有不同。

如果說CTLA-4的作用是阻止踩下汽車的油門，即阻止免疫反應加速，PD-1的作用則是直接踩下剎車。

經過動物實驗研究發現，阻斷PD-1的作用也是一種有前景的抗癌策略。

2012年的一項重要研究表明，針對PD-1的單抗在治療不同型別癌症中獲得了前所未有顯著療效，而這些患者在此前被認為不能進行治療。

目前，基於本庶佑團隊研究開發的針對PD-1的三種單抗藥物，pembrolizumab，nivolumab，和atezolizumab也獲得FDA的批准，被用於黑色素瘤和表達PD-1的非小細胞肺癌。

基於CTLA-4和PD-1阻斷的“免疫檢查點治療”已經成為一種癌症臨床治療方法。

但是，這種療法像其他癌症療法一樣，也具有可見的副作用，主要是免疫反應的負調節被抑制後免疫反應過度導致的自身免疫反應，這種反應有時是嚴重的，甚至具有致命性。

但是，總體上來說，這種副作用尚是可控的。

今年的諾獎之所以頒發給創立免疫檢查點療法基礎研究的兩位科學家，看重的不僅是已經開發出的現有靶向性藥物，更在於這種療法的基本原理是調動自身免疫系統來對付癌症，這或許會為癌症的治療開創了一種具有無限前景的免疫療法，或能從根本上改變癌症難以治療的難題。

今天，美國免疫學家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本生物學家本庶佑（Tasuku Honjo）榮獲2018年諾貝爾生理學或醫學獎，以表彰兩位科學家在腫瘤免疫學的貢獻。

艾莉森：發現了CTLA-4抑制劑。CTLA-4在於免疫T細胞表面，如果其被啟用，則可以抑制T細胞的免疫應答，使整個免疫鏈條失效，失去免疫能力。而腫瘤細胞，它就可以啟用T細胞上面的CTLA-4，使免疫應答失效，從而躲過被免疫系統殺死。所以，如果開發出一個可以抑制CTLA-4啟用的藥物，就可以重新使T細胞啟動免疫應答，從而殺死腫瘤細胞。

本庶佑：發現了PD-1抑制劑。和CTLA-4類似，PD-1也存在於免疫T細胞，它能和PD-L1特異性的結合進而抑制T細胞的殺傷功能。癌細胞表面就會表達PD-L1，在T細胞檢查腫瘤細胞的時候，腫瘤細胞的PD-L1會結合到T細胞上的PD-1上，從而抑制T細胞的免疫作用，使腫瘤細胞免於被滅殺。如果能否開發一種可以特異性結合到腫瘤細胞PD-L1上的藥物，阻斷其和T細胞上PD-1的結合，就可以使T細胞發揮正常功能，進而殺手癌細胞。

基於這兩個發現，科學家和藥物公司已經研製出來了幾種免疫試劑，用於恢復T細胞的免疫能力，殺死腫瘤細胞：

CTLA-4藥物：已經上市的抑制劑有百時美施貴寶的Yervoy(Ipilimumab)、阿斯利康的Tremelimumab處於治療頭頸癌、間皮瘤和非小細胞肺癌的臨床III試驗中。還有AGEN-1884 處於治療非小細胞肺癌的臨床二期試驗中。中國1類新有中山康方生物醫藥的AK-104，治療實體瘤，正處於臨床試驗中。

PD-1藥物：

目前上市的主要有Opdivo和阿斯利康Imfinzi。還有一大批在臨床或者等待上市。

2018諾貝爾生理學或醫學獎獲得者Allison和Honjo的發現：免疫細胞T細胞表面的CTLA-4和PD-1，充當T細胞殺死癌細胞的“剎車”，抑制了T細胞對癌細胞的攻擊。因此，與傳統的癌症治療方式直接針對癌症細胞不同，現在的腫瘤免疫檢查點抑制劑療法就是針對這些"剎車"，如CTLA-4，PD-1/PD-L1抑制劑，透過抑制CTLA-4，PD-1/PD-L1，重新啟用釋放人體免疫細胞來攻擊癌細胞，幫助患者自身的免疫系統更快地應對癌症。正如諾貝爾獎評審委員會所說說，獲獎研究“從根本上改變了我們看待癌症可治療的方式”。

2011年，美國FDA批准了第一個CTLA-4抑制劑：BMS公司的Yervoy（ipilimumab），用於不可切除或轉移性黑色素瘤。隨後，FDA批准了默克公司的PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab） 用於黑色素瘤。然後，在2015年，批准了BMS的PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab），用於Keytruda類似的黑色素瘤，以及化療後非小細胞肺癌。

如今，這三種藥物都成為了世界上最暢銷的藥品之一。根據BMS的年度報告，2017年全球Yervoy 和Opdivo的銷售額分別為12億美元和49億美元。根據默克公司的年度報告，Keytruda的銷售額為38億美元。

特別是Keytruda，已在十多種癌症患者中使用有效，屢創奇蹟，多次獲獎，先是治好了腦轉移的美國前副總統卡特的黑色素瘤，對於晚期非小細胞肺癌患者，傳統療法五年生存率只有3-4%，而使用Keytruda治療後達21-25%。對於晚期黑色素瘤患者，傳統療法五年生存率只有12-16%，而使用Keytruda治療後達34%。

國內已上市：

2018年6月15日，中國食品藥品監督管理總局（CFDA）正式批准Opdivo（歐狄沃）上市，用於部分晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。

2018年7月25日，中國食品藥品監督管理總局（CFDA）正式批准Keytruda（帕博利珠單抗）上市，用於治療不可切除性或晚期黑色素瘤。

今年生命科學諾獎花落癌症研究領域幾乎是板上釘釘的事，因為在生命科學各個領域都沒有取得重大突破的背景下，癌症無疑是最炙手可熱的話題。而日本頂尖的科學技術和其學者嚴謹的科學素養無疑是諾獎的最佳人選。

近年來眼花繚亂的癌症研究成果霸佔了自然科學頂級期刊的大部分版面，可以說是趨之若鶩。其中，來自中國的文章在數量上佔據了絕對的優勢，這是真有突破還是追名逐利，相信地球人都心知肚明。

諾獎歸諾獎，回到癌症研究，儘管目前取得了一定的成果，但離攻克還差之甚遠，日本學者獲獎的研究成果比青蒿素對治療瘧疾的效果還遠的多。多年來對生物學的經驗認為: 癌症要徹底攻克，靶向打擊和基因療法不可能達到預期的效果；贊同免疫療法，因為癌症本身就是免疫力出了問題；人體免疫力的提高需要把人體當成一個整體去看待，這點支援中醫理論而反對治標不治本的現代醫學主流；人體免疫力的下降歸根結底還是由於人類脫離了大自然，多接觸土壤、多曬曬太陽，多下河遊游泳、多吃點自然條件下的蔬菜水果，少吃點轉基因及大棚作物、拒絕各種飲品和商品食品, 癌症就會遠離你。