MG42屬於通用機槍，不過在大多數時候都是被德軍用作輕機槍使用的，伴隨步兵班組作戰，靈活機動不斷提供火力支援，很少使用其重型槍架。MG42最大的優勢和劣勢都是其高射速，高射速帶來了猛烈的火力，能有效壓制敵軍，很多時候需要數挺敵軍機槍或者更猛烈的火力才能壓制住一挺MG42。同時高射速也導致熱量難以散發，需要頻繁更換槍管，同時也需要更多的彈藥。

而M2重機槍則屬於大口徑重機槍，和馬克辛這樣的重機槍還是不一樣的。其使用的是12.7X99毫米機槍彈，侵蝕力很大，在搭配穿甲彈時甚至可以擊穿一些輕型裝甲車輛。即使是普通彈，也能擊穿一些牆體等掩體。不過M2重機槍可不是下發到美軍步兵單位的，其一般是搭載在坦克、裝甲車、艦艇等這些武器上的，不過也有步兵攜帶使用的例子。

雖然兩者不對等，但是實戰中還是偶爾會出現對抗的情況的。MG42射速較高，像M2機槍的射手如果沒有防護（比如M3半履帶車上的機槍射手），往往會被壓制，難以射擊而陷入被動。而M2機槍侵蝕力大，往往能擊穿牆體、薄裝甲等，因此有時也能以此擊敗MG42機槍。