流感病毒的變異以甲型最為重要，常與世界性大流行有密切聯絡。

一般來講，流感病毒的抗原性變異就是指H和N抗原結構的改變，在亞型內部經常發生小變異(量變)，稱為抗原漂移。儘管它只是微小的變異，但可使病毒能夠輕易的躲過宿主的免疫系統。與以前面發現的毒株相比，如果在血凝素分子特異性抗原決定簇（抗原表位）上發生了突變，新的毒株被認為是先前毒株的異種變異型別，具有流行病學意義，可以造成流感的流行。抗原變異僅發生於甲型病毒。它可能是由於同一細胞感染了人類和動物的2種病毒，病毒之間發生基因重配而產生的。由此產生的病毒血凝素和神經氨酸酶發生全新結合，而使得人群沒有免疫力。抗原轉變是造成流感全球大流行的原因。甲型流感病毒大約每隔十幾年發生1次大變異。自1933年以來甲型病毒已經歷了4次抗原轉變：1933～1946年為H0N1（原甲型，A0），1946～1957年為H1N1（亞甲型，A1），1957～1968年為H2N2（亞洲甲型，A2），1968年以後為H3N2（香港型，A3）。一般新舊亞型之間有明顯的交替現象，在新的亞型出現並流行到一個地區後，舊的亞型就不再能分離到。乙型流感染毒間同樣有大變異與小變異，但未劃分成亞型轉變。丙型流感病毒尚未發現抗原變異。