《湄公河大案》根據2011年湄公河“10.5”案件改編。故事講述了蘇沃特大武裝販毒團伙設計了一個驚天陰謀，栽贓並殘忍殺害中國十餘名船員。中國、寮國、泰國、緬甸四國立即發表聯合宣告組織聯合執法，並迅速組成聯合專案組，要徹查此案，還湄公河一片淨土。公安部禁毒局局長江海峰臨危受命，成為“10·5聯合專案組”組長，曾與他一道出生入死的好戰友高野也想加入專案組，不料遭到同為警察的妻子于慧和副組長關慶林的強烈反對。他們都認為發生在兩年前的一起讓高野失去親人的車禍，使高野還未走出陰影，不適合參與這起案件。但江海峰突破重重阻力，力保高野加入專案組，並指揮高野尋找到一個又一個線索……　　“10·5”案件的主謀蘇沃有著極大的野心，他善於藏身匿跡，幾乎沒有人能說出他的相貌或他的下落。蘇沃精心設計圈套，企圖獨佔“金三角”販毒網路，以建立起屬於自己的毒品王國。他陰謀的第一步，便是在湄公河上製造一起慘案，陷害自己最大的對手，借刀殺人。　　江海峰等專案組成員緊盯線索，卻發現資訊不斷洩露。江海峰開始警覺，暗地尋找專案組中的內鬼……最終，中老緬泰四國警方人員出生入死，終於發現了蘇沃的蹤跡。