陸遜晚年捲入吳國的立嗣之爭。陸遜支援太子孫和，而孫權想要廢掉孫和，立庶子魯王孫霸。二人矛盾較重。且孫權年老昏聵，有誅殺大臣的趨勢。孫權既不許陸遜還都，又以親附太子的罪名處陸遜外甥，顧譚、顧承、姚信等流徙。太傅吾粲因幾次與陸遜通訊，被下獄處死。孫權還多次派中使前去責罵陸遜，陸遜憂傷過度，於赤烏八年（245年）二月含恨而亡，終年六十三歲。葬於蘇州。

孫權孫和父子關係惡化後，孫和的役使曾藏於孫權的床下，監聽到孫權和楊竺談論想以孫霸為儲之事。孫和恐懼，於是秘密召見親信陸胤，請他乘到武昌的機會請族父陸遜為自己出面申辯。而太子太傅吾粲也幾次與陸遜互通訊息。陸遜聽二人言，屢次上疏陳述嫡庶之分，又請求進京面見 。孫權發覺禁中語漏洩，先後將楊竺、陸胤、吾粲收監審問。陸遜雖未立即被一同問罪，也被遣使寫信責備打聽宮中機密。在獄中，楊竺招供陸遜二十條罪證，陸胤又對孫和的存在不發一言 。陸遜終不勝憤忿而卒。

陸遜——夷陵之戰打敗劉備；石亭之戰打敗曹休；憑此功績就任丞相，然而，若干年後由於孫權的繼承人問題與孫權的意見發生了衝突，招致孫權不悅，受到了孫權的懷疑與冷落，陸遜無法忍受這種待遇，最終悲憤交加，含恨而死！