隨機出現物品的機率也會下降，包括部分筒子、罈子、箱子和打死敵人後掉落的物品和錢，尤其是高階物品比如麥林子彈更是少得厲害（二樓的，這明顯少了不少好不好）；敵人的血量（或是護甲）增加，攻擊力增加，反應變快，包括更多使用跑的和更大可能出現那種躲你的子彈的那種極其搞笑的動作，還有就是打死敵人後出現寄生蟲的可能性也增大了；反應按鍵的時間變短，這在打5-3那個蠍子時尤其明顯；最後就是商人那裡不賣防彈衣。

生化4的難度依照不同的版本會有一點不一樣，比如有的版本是可以選擇簡單普通和困難這三個難度的，有的版本則是沒有簡單版本，比如當年PS2的歐版就只有一個預設的普通難度。

但不管是哪個版本，通常來說這三個常規難度都是在某個難度通關後開啟的，專家級的話就必須要困難模式通關。

至於無線武器，通關一次可以得到火箭筒，ADA通關一次可以得到那把無限機槍，在專家模式下通關後會有鐳射炮和免費得到把類似於折翼蝴蝶的槍，但要將其升滿才是無限，這就是生4的四大神奇，時間有些長了，好像是這麼得到的。