薩頂頂的母親是蒙古族，父親是漢族。 3歲起，與奶奶一起在中國北方過著遊牧生活，薩頂頂從小愛唱愛跳，是學校的文藝骨幹。高中畢業後，考取了解放軍藝術學院音樂系，主攻通俗唱法，並選修了作曲專業。 2000年，參加第九屆CCTV青年歌手電視大獎賽，獲得專業組通俗唱法亞軍。隨後，進入華人民解放軍海軍政治部歌舞團，任獨唱演員。2001年，推出歌曲《自己美》和《咚巴拉》正式出道。 2004年，發行個人音樂專輯《自己美》。2005年，改名薩頂頂。2006年，離開海政文工團，簽約環球天韻公司。2007年，推出個人音樂專輯《萬物生》。 2008年，獲得英國BBC世界音樂大獎亞太地區最佳音樂人獎。2009年，她的專輯《萬物生》成為第51屆格萊美獎“最佳世界音樂專輯獎”85個候選作品之一。 2010年，推出音樂專輯《天地合》；同年，獲得CCTV風雲音樂環球紅歌盛典年度最具國際影響力大獎。2011年，和吳青峰共同演唱的歌曲《劍雨浮生》提名香港電影金像獎最佳原創電影歌曲獎。 2012年，推出音樂專輯《恍如來者》；同年，獲得華鼎獎亞洲最受歡迎歌唱女演員獎。2013年，獲得中國現代時尚20年頒獎盛典現代時尚明星人物獎。2014年，推出個人音樂專輯《幻境》。2015年，推出個人音樂專輯《莊周夢蝶集》。