1、400多年前，葡萄牙人侵佔了澳門，也把天主教帶到了澳門。1562年，葡萄牙人歷經數年，在澳門建起了這座教堂，取名“聖保祿”教堂。葡語“聖保祿”發音接近粵語中的“三巴”，所以也稱“大三巴教堂”。

後來，教堂兩次毀於火災。1602年，聖保祿教堂再次重建，歷經35年於1637年完工。1835年的一場大火又把教堂燒燬，只剩下耗資3萬兩白銀的前壁，這就成了今天的大三巴牌坊。

2、鴉片，最早就是從大三巴下的港口，由葡萄牙人輸入中國的，平均每年多達2萬箱。直至1946年，澳門吸食鴉片還算合法。鴉片戰爭後，葡萄牙人追隨列強，以武力超過以大三巴為界的葡人居民區，向北擴充套件，佔領整個澳門半島，開始對澳門實行殖民統治，還成為英國侵華的指揮所在基地。

離大三巴不遠的花王堂街，曾是著名的“豬仔街”，沿街有300多家販賣華工的館所。當時的澳門，有數萬外華人專門從事人口買賣。他們採取誘騙、綁架等手段，將華工強制買賣輸出，很多人死於海上。1922年5月29日，葡軍在大三巴下公然槍殺70多名華人，傷100多人。