哺乳最早出現在三疊紀末到侏羅紀初，最早的哺乳動物是屬於原獸亞目（過去單列為始獸亞目）的卵生食蟲動物，如英國和中國的摩根錐齒獸Morganucodon，中國的中國錐齒獸Sinoconodon等，新近有人將這些最早的哺乳動物從哺乳綱排除出去，作為進化上的旁支。

最早的哺乳動物出現後不久，獸亞目的早期成員和植食的原獸類（過去單列為異獸亞目）也開始出現。中生代的哺乳動物雖然分化成很多不同的類群，但所有這些哺乳動物都是些體型非常小的動物，在整個恐龍統治大地的一億多年時間內，哺乳動物一直是不很起眼的小型動物，直到中生代結束時也沒有一種體型超過兔子的大小。

植食的原獸類即多瘤齒獸類Multituberculata是最成功的早期哺乳動物，特徵和習性類似齧齒類，可能多數穴居，而一些種類可能樹棲。在白堊紀的蒙古，80%的哺乳動物都屬於多瘤齒獸類，而在中生代結束的時候，多瘤齒獸類依然殘存下來，直到漸新世才由於齧齒類競爭等原因而完全滅絕，其生存的時間達到1。

3億年之久。而最近中國科學家在內蒙古寧城地區發現了地球上迄今最早的會飛的哺乳動物———遠古翔獸。這一發現,將地球上哺乳動物會飛的歷史提前了至少7千萬年，。