葉向高21歲中舉人，25歲中進士，又到翰林館讀書，因成績優秀當了翰林編修。28歲那年，父母相繼去世，在家守孝八年，直到37歲才到京城補官，歷任右諭德兼侍講、左春坊左庶子，朱常洛的侍班官。因萬曆帝不理朝政，日事嬉戲。宦官趁機擅權，教唆萬曆帝派礦稅監四處擾民。葉向高上疏請求罷去礦稅，撤回礦稅監，給民以休養生息。但萬曆帝置若罔聞。宦官權貴知道此事後，將葉向高視為眼中釘，合謀將葉向高擠出官廷，轉任南京禮部和吏部侍郎，官銜雖高卻無實權。就這樣，葉向高被“晾”在南京達九年之久。
明萬曆三十五年（1607）葉向高被重召回京，升禮部尚書、東閣大學士。那一年閣臣于慎行死了，第二年首輔朱賡也死了，次輔李廷機因被人攻擊，杜門不理事，內閣裡只剩下葉向高。明代的閣臣即是相，所以被稱為“獨相”。葉向高當了八年“獨相”，萬曆帝只採納了他三回奏事，葉向高許多好的政治主張萬曆帝都當成耳邊風。於是葉向高感到“時事不可為”。他一連打了60多份請辭報告，萬曆帝才準他辭官回家。
葉向高請辭回鄉六年後，萬曆帝駕崩，太子朱常洛繼承皇位，下詔召葉向高進京輔佐他治理國家。葉向高決定進京助新皇一臂之力，正要啟程，又傳來一個不好的訊息，朱常洛登基不到兩個月就死了，由朱由校繼位。葉向高本想請辭，但朱由校以不能違背先皇旨意為由，要葉向高入京。沒辦法，葉向高只好二度入閣，新皇帝授首輔之職。但是，葉向高擔任首輔僅僅4年又不幹了，打了67次請辭報告，最後才獲准。
新皇帝年少，朝中大權被宦官魏忠賢把持。以朝臣楊漣為代表的東林黨人向皇帝上疏，羅列魏忠賢24條大罪，要求彈劾他。葉向高作為首輔為大局著想，認為新皇帝剛剛繼位，應以安定局勢為先，不宜逼迫，否則魏忠賢會狗急跳牆，導致時局不可收拾。他向皇帝建議，對魏忠賢宜逐步削掉他的大權。
而東林黨人誤以為葉向高站在魏忠賢一邊，於是不管不顧，連番上疏彈劾魏忠賢。魏忠賢見勢不妙，利用手中的權力大開殺戒。結果，東林黨人中的一些小人紛紛投靠魏忠賢，形成閹黨，趁機竊居朝廷各個部門要職。葉向高兩頭不搭邊，孤木難支，難有作為，只好請辭。
葉向高21歲中舉人，25歲中進士，又到翰林館讀書，因成績優秀當了翰林編修。28歲那年，父母相繼去世，在家守孝八年，直到37歲才到京城補官，歷任右諭德兼侍講、左春坊左庶子，朱常洛的侍班官。因萬曆帝不理朝政，日事嬉戲。宦官趁機擅權，教唆萬曆帝派礦稅監四處擾民。葉向高上疏請求罷去礦稅，撤回礦稅監，給民以休養生息。但萬曆帝置若罔聞。宦官權貴知道此事後，將葉向高視為眼中釘，合謀將葉向高擠出官廷，轉任南京禮部和吏部侍郎，官銜雖高卻無實權。就這樣，葉向高被“晾”在南京達九年之久。
明萬曆三十五年（1607）葉向高被重召回京，升禮部尚書、東閣大學士。那一年閣臣于慎行死了，第二年首輔朱賡也死了，次輔李廷機因被人攻擊，杜門不理事，內閣裡只剩下葉向高。明代的閣臣即是相，所以被稱為“獨相”。葉向高當了八年“獨相”，萬曆帝只採納了他三回奏事，葉向高許多好的政治主張萬曆帝都當成耳邊風。於是葉向高感到“時事不可為”。他一連打了60多份請辭報告，萬曆帝才準他辭官回家。
葉向高請辭回鄉六年後，萬曆帝駕崩，太子朱常洛繼承皇位，下詔召葉向高進京輔佐他治理國家。葉向高決定進京助新皇一臂之力，正要啟程，又傳來一個不好的訊息，朱常洛登基不到兩個月就死了，由朱由校繼位。葉向高本想請辭，但朱由校以不能違背先皇旨意為由，要葉向高入京。沒辦法，葉向高只好二度入閣，新皇帝授首輔之職。但是，葉向高擔任首輔僅僅4年又不幹了，打了67次請辭報告，最後才獲准。
新皇帝年少，朝中大權被宦官魏忠賢把持。以朝臣楊漣為代表的東林黨人向皇帝上疏，羅列魏忠賢24條大罪，要求彈劾他。葉向高作為首輔為大局著想，認為新皇帝剛剛繼位，應以安定局勢為先，不宜逼迫，否則魏忠賢會狗急跳牆，導致時局不可收拾。他向皇帝建議，對魏忠賢宜逐步削掉他的大權。
而東林黨人誤以為葉向高站在魏忠賢一邊，於是不管不顧，連番上疏彈劾魏忠賢。魏忠賢見勢不妙，利用手中的權力大開殺戒。結果，東林黨人中的一些小人紛紛投靠魏忠賢，形成閹黨，趁機竊居朝廷各個部門要職。葉向高兩頭不搭邊，孤木難支，難有作為，只好請辭。