1363年朱元璋與陳友諒在鄱陽湖水域發生了一場決定性戰役，最終朱元璋以少勝多戰勝陳友諒大軍為統一江南地區奠定了基礎。

1363年陳友諒趁朱元璋出兵向北解救小明王之際，收復大量失地，又率十萬大軍圍困長江中下游地區的戰略要地洪都。堅守洪都的朱文正一面以微弱的兵力抵抗陳友諒大軍，一面向朱元璋求救。朱元璋得知洪都戰況慘烈後急命徐達撤回應天，自己親率水軍20萬救洪都。

陳友諒久攻洪都不下，又得知朱元璋親率大軍來到鄱陽湖，不得不下令撤出洪都戰場，回到鄱陽湖。

七月二十日，兩軍水師在鄱陽湖的康郎山水域相遇。

面對陳友諒的龐大水師，朱元璋一方面鼓舞士氣，一方面尋找對方的破綻。他在仔細觀察陳友諒大軍後發現，他們的戰艦都是首尾相接，這就跟當年“赤壁之戰”時曹操用的戰法一樣。於是朱元璋命人將水軍分成多個小分隊，都配上火器和弓弩，待靠近陳軍戰船時先發火器，再用弓弩，上了船後再與陳軍短兵相接。

各支小分隊很好地貫徹了朱元璋的作戰意圖。陳友諒的戰艦先後遭到猛烈的火攻，數百艘戰艦被焚燬，士兵傷亡過半，就連陳友諒的弟弟陳友仁、陳友貴也戰死。

朱元璋這邊日子也不好過，自身也傷亡數萬人。陳友諒退守大孤山，雙方形成相持的態勢。

在相持過程中，陳友諒軍中人心浮動，甚至有人投降朱元璋。朱元璋見時機已到，親自修書一封給陳友諒勸其投降，書信中多是些嘲諷之詞。

陳友諒接信後不免憤怒，於是扣留使者，斬殺朱軍俘虜。看到這種情形後，朱元璋反而盡數釋放陳軍俘虜，傷者及時治療。朱元璋這種仁義之舉，更加令陳軍動搖，於是有更多的陳軍過來投靠朱元璋，既削弱了陳軍的戰鬥力又瓦解了陳軍計程車氣。

朱元璋見陳軍軍心渙散於是命常遇春、廖永忠率水師主力在湖面形成對陳友諒的阻擊之勢，同時下令在長江兩岸設定大量木柵，廣置火筏於水中，並派遣兵力控制上游地區截斷陳友諒退路。

經過一個多月的激戰，陳軍損失慘重，陳友諒組織精銳力量準備向湖口方向突圍遭到常遇春的阻擊，再逃涇江口時又遭埋伏，陳友諒中箭身亡，殘部遂投降朱元璋。

此戰，因陳友諒倚仗自己兵多將廣過於輕敵，從而給朱元璋留有機會。反觀朱元璋沉著冷靜，巧妙運用各種手段最終戰勝強敵，解決了江南地區首霸，從而為統一江南地區和自己的霸業打下基礎。

在中國古代歷史上，發生的鄱陽湖之戰又稱鄱陽湖水戰、鄱陽湖大戰，是元朝末年朱元璋和陳友諒為爭奪鄱陽湖水域而進行的一次戰略決戰，雖然雙方兵力相差三倍，但是朱元璋卻是以弱勝強而取得了這一戰略決戰的完全勝利。這次戰役也是中世紀世界規模最大的一次水戰。

鄱陽湖大戰，本應占有絕對優勢兵力的陳友諒卻歸於失敗，一個重要的原因就是戰略指揮上的失誤，由此可見朱元璋比起陳友諒還是計高一籌。原本來是朱元璋率主力北救安豐，造成應天空虛。如果陳友諒不是先攻洪都，而是以一部兵力對洪都進行牽制，主力順流東下直攻應天，那麼朱元璋將處於陳、張夾攻、進退失據的不利處境。但陳友諒卻把矛頭指向小而堅的洪都城，致使數十萬大軍局處於狹小地域，難以展開，且又沒有派兵扼守江湖要津，置後路於不顧。朱元璋則乘陳友諒軍久攻堅城受挫，分兵據守鄱陽湖口，先斷其退路；繼集中兵力，巧用火攻，殲其主力；後水陸截擊，全殲陳軍，從而創造了中國水戰史上又一個以少勝多的著名戰例，為朱元璋統一江南奠定了基礎。