在今天,溼疹指的就是特應性皮炎( atopic dermatitis, AD)。溼疹最核心的是瘙癢症狀,所謂「先有瘙癢而後有皮疹」。其次是幼年發病、面板乾燥、特定部位面板受累和特應性家族史。
雙胞胎研究發現單卵雙胎的同病率為80%,而雙卵雙胎的同病率為20%,這些研究結果提示特應性皮炎有遺傳學基礎。可對比的是紅斑狼瘡的單卵雙胎同病率才57%。而特應性母親的子女1/4以上在出生後最初3個月內發病;父母雙方之一存在特應性,那麼他們的子女超50%以上在2歲內發病。如果父母雙方都存在特應性,那麼子女患病率上升到79%。
那麼這種很強的遺傳傾向是如何導致AD的呢?目前認為是因為多個基因出問題而導致了AD發病。
1,AD的核心問題是面板的屏障體系障礙。涉及的遺傳基礎是面板屏障構成的蛋白質編碼基因、或者是編碼蛋白質合成轉換時所需酶的基因。跟曾經的理念有差別,涉及免疫炎症的遺傳基因反而不是AD的主流遺傳基礎。下面就來說說是哪些構成面板屏障的基因出了問題。
a,面板屏障的核心蛋白-----絲聚蛋白相關基因(Filaggrin,FLG)
構成面板屏障的蛋白質有多個,而FLG是面板屏障形成和復層上皮分化的主要蛋白質成分;是面板屏障的基礎結構成分之一。面板屏障阻止了面板表面微生物和刺激物的侵入。而且FLG轉變後可以分解生成天然保溼因子。在環境溼度較低的情況下,它可維持面板水合作用和角質層內的保水性。因此,AD病人的另一個特徵就是面板乾燥!
在胃腸道系統,FLG 表達於口腔和食管上端黏膜, 在呼吸系統,表達於鼻前庭的角化上皮, 但並不表達於下鼻甲骨的移行上皮內, 除此之外,也不表達於其他呼吸道黏膜, 尤其是成年人的支氣管黏膜。這或許可以用來解釋AD跟過敏性鼻炎、哮喘的內在關聯基礎。
除編碼FLG的基因本身,參與FLG轉變修飾過程的蛋白酶相關基因也是遺傳基礎之一。SPINK5基因編碼淋巴上皮Kazal-5型絲氨酸蛋白酶抑制劑(LEKTI)。LEKTI參FLG原的轉變。雖然SPINK5基因缺陷更因為Netherton綜合徵而出名。但LEKTI等影響FLG的基因也參與了AD發病。
b ,除FLG外的其他面板屏障蛋白相關基因
FLG-2、角膜鎖鏈蛋白、橋粒芯糖蛋白-1、密封蛋白家族的蛋白質、連線黏附分子A……等等面板屏障蛋白基因。
2,除了上述構成面板屏障的基因出問題外,導致面板相關免疫調節障礙的基因出了問題也可以導致AD的出現。比如胸腺基質淋巴細胞生成素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)相關基因。TSLP是一種在屏障表面(如,面板、腸道和肺)的上皮細胞中高度表達的IL-7樣細胞因子。TSLP可能是面板免疫反應的重要組成部分。有屏障缺陷的面板在外界因素刺激下,誘發了相應的免疫炎症反應。而TSLP缺陷導致了AD患者的嚴重化。比如AD患者發生皰疹性溼疹(eczema herpeticum, EH)可能跟TSLP缺陷有關。
除TSLP外,像Toll受體、IgE受體、白介素4等等免疫調節相關基因也參與了AD發病。
基因奠定了人的基本特徵。但環境因素仍是重要的不可忽視因素。如果基因可以解釋一切問題,那如何理解隨著工業化而逐漸增高的發病率呢?
1,面板常見細菌跟面板屏障的相互作用。
FLG 基因無效突變導致面板屏障功能從根本上被破壞, 天然保溼因子( NMF) 減少, 經皮失水量明顯增加;除面板乾燥外,一些特定有利於對抗細菌的其他面板因素也發生改變。此時,人類面板常見的定植菌--------金黃色葡萄球菌就乘虛而入!AD 患者皮損及非皮損處金葡菌的定值均增加, 且金葡菌的數量與 AD 病情的嚴重程度成正比。金葡菌在面板啟用的免疫反應導致了AD的發病,而且也可以導致AD病情的惡化。實際臨床工作裡,使用漂白水洗滌可以協助AD病情的控制。這進一步肯定了金葡菌跟AD的相關性(請注意,是相關性,而不是致病性)。
除金黃色葡萄球菌外,馬色拉菌等等微生物也參與了AD發病。
2,生活用水的硬度跟AD的關係
來自生態學研究的流行病學證據顯示,生活用水硬度較高(碳酸鈣水平較高)與兒童AD患病率增加相關。不過出乎意料的是,水裡的氯離子濃度跟AD無關。進一步分析發現相關研究可能存在混雜因素,這干擾了研究結論的可靠性。目前還需要進一步評估,比如觀察安裝水軟化裝置是否有助於預防高危嬰兒發生AD。如能證實則可以進一步肯定這種環境因素的致病性。
3,寵物跟AD的關係
有研究證實:1 歲以內接觸貓會加快 FLG基因突變者的特應性程序;但是FLG正常的不受影響。另外,貓跟AD到底是什麼樣的具體關係並不夠清楚。到底是貓本身的變應原刺激,還是貓身上的微生物刺激所致,現在還不能回答。
4,食物與AD
曾經懷疑兒童首次進食固體食物的時機、或是在妊娠女性或哺乳女性中採取特定食物避免策略等會影響AD的發病,但進一步全面深入分析後,認為這些跟AD發病無關。雖然過敏反應(變態反應)參與了AD發病。
5,其他
例如所處地理緯度、吸菸、環境溫度等等對AD發病也有一定促發作用。但具體如何發生作用的還不夠清晰。
總結:AD是一個面板屏障缺陷為核心,面板免疫炎症特質以及與生活環境相互作用的疾病。
--以上摘自知乎專欄愛思考的希波克拉底信徒
作者聶順利
在今天,溼疹指的就是特應性皮炎( atopic dermatitis, AD)。溼疹最核心的是瘙癢症狀,所謂「先有瘙癢而後有皮疹」。其次是幼年發病、面板乾燥、特定部位面板受累和特應性家族史。
一,AD是一個較強遺傳傾向性疾病雙胞胎研究發現單卵雙胎的同病率為80%,而雙卵雙胎的同病率為20%,這些研究結果提示特應性皮炎有遺傳學基礎。可對比的是紅斑狼瘡的單卵雙胎同病率才57%。而特應性母親的子女1/4以上在出生後最初3個月內發病;父母雙方之一存在特應性,那麼他們的子女超50%以上在2歲內發病。如果父母雙方都存在特應性,那麼子女患病率上升到79%。
那麼這種很強的遺傳傾向是如何導致AD的呢?目前認為是因為多個基因出問題而導致了AD發病。
1,AD的核心問題是面板的屏障體系障礙。涉及的遺傳基礎是面板屏障構成的蛋白質編碼基因、或者是編碼蛋白質合成轉換時所需酶的基因。跟曾經的理念有差別,涉及免疫炎症的遺傳基因反而不是AD的主流遺傳基礎。下面就來說說是哪些構成面板屏障的基因出了問題。
a,面板屏障的核心蛋白-----絲聚蛋白相關基因(Filaggrin,FLG)
構成面板屏障的蛋白質有多個,而FLG是面板屏障形成和復層上皮分化的主要蛋白質成分;是面板屏障的基礎結構成分之一。面板屏障阻止了面板表面微生物和刺激物的侵入。而且FLG轉變後可以分解生成天然保溼因子。在環境溼度較低的情況下,它可維持面板水合作用和角質層內的保水性。因此,AD病人的另一個特徵就是面板乾燥!
在胃腸道系統,FLG 表達於口腔和食管上端黏膜, 在呼吸系統,表達於鼻前庭的角化上皮, 但並不表達於下鼻甲骨的移行上皮內, 除此之外,也不表達於其他呼吸道黏膜, 尤其是成年人的支氣管黏膜。這或許可以用來解釋AD跟過敏性鼻炎、哮喘的內在關聯基礎。
除編碼FLG的基因本身,參與FLG轉變修飾過程的蛋白酶相關基因也是遺傳基礎之一。SPINK5基因編碼淋巴上皮Kazal-5型絲氨酸蛋白酶抑制劑(LEKTI)。LEKTI參FLG原的轉變。雖然SPINK5基因缺陷更因為Netherton綜合徵而出名。但LEKTI等影響FLG的基因也參與了AD發病。
b ,除FLG外的其他面板屏障蛋白相關基因
FLG-2、角膜鎖鏈蛋白、橋粒芯糖蛋白-1、密封蛋白家族的蛋白質、連線黏附分子A……等等面板屏障蛋白基因。
2,除了上述構成面板屏障的基因出問題外,導致面板相關免疫調節障礙的基因出了問題也可以導致AD的出現。比如胸腺基質淋巴細胞生成素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)相關基因。TSLP是一種在屏障表面(如,面板、腸道和肺)的上皮細胞中高度表達的IL-7樣細胞因子。TSLP可能是面板免疫反應的重要組成部分。有屏障缺陷的面板在外界因素刺激下,誘發了相應的免疫炎症反應。而TSLP缺陷導致了AD患者的嚴重化。比如AD患者發生皰疹性溼疹(eczema herpeticum, EH)可能跟TSLP缺陷有關。
除TSLP外,像Toll受體、IgE受體、白介素4等等免疫調節相關基因也參與了AD發病。
二,基因跟環境的相互作用基因奠定了人的基本特徵。但環境因素仍是重要的不可忽視因素。如果基因可以解釋一切問題,那如何理解隨著工業化而逐漸增高的發病率呢?
1,面板常見細菌跟面板屏障的相互作用。
FLG 基因無效突變導致面板屏障功能從根本上被破壞, 天然保溼因子( NMF) 減少, 經皮失水量明顯增加;除面板乾燥外,一些特定有利於對抗細菌的其他面板因素也發生改變。此時,人類面板常見的定植菌--------金黃色葡萄球菌就乘虛而入!AD 患者皮損及非皮損處金葡菌的定值均增加, 且金葡菌的數量與 AD 病情的嚴重程度成正比。金葡菌在面板啟用的免疫反應導致了AD的發病,而且也可以導致AD病情的惡化。實際臨床工作裡,使用漂白水洗滌可以協助AD病情的控制。這進一步肯定了金葡菌跟AD的相關性(請注意,是相關性,而不是致病性)。
除金黃色葡萄球菌外,馬色拉菌等等微生物也參與了AD發病。
2,生活用水的硬度跟AD的關係
來自生態學研究的流行病學證據顯示,生活用水硬度較高(碳酸鈣水平較高)與兒童AD患病率增加相關。不過出乎意料的是,水裡的氯離子濃度跟AD無關。進一步分析發現相關研究可能存在混雜因素,這干擾了研究結論的可靠性。目前還需要進一步評估,比如觀察安裝水軟化裝置是否有助於預防高危嬰兒發生AD。如能證實則可以進一步肯定這種環境因素的致病性。
3,寵物跟AD的關係
有研究證實:1 歲以內接觸貓會加快 FLG基因突變者的特應性程序;但是FLG正常的不受影響。另外,貓跟AD到底是什麼樣的具體關係並不夠清楚。到底是貓本身的變應原刺激,還是貓身上的微生物刺激所致,現在還不能回答。
4,食物與AD
曾經懷疑兒童首次進食固體食物的時機、或是在妊娠女性或哺乳女性中採取特定食物避免策略等會影響AD的發病,但進一步全面深入分析後,認為這些跟AD發病無關。雖然過敏反應(變態反應)參與了AD發病。
5,其他
例如所處地理緯度、吸菸、環境溫度等等對AD發病也有一定促發作用。但具體如何發生作用的還不夠清晰。
總結:AD是一個面板屏障缺陷為核心,面板免疫炎症特質以及與生活環境相互作用的疾病。
--以上摘自知乎專欄愛思考的希波克拉底信徒
作者聶順利