克萊恩費爾特綜合徵（Klinefeltersyndrome，KS），簡稱克氏綜合徵，又名先天性睪丸發育不全綜合徵、曲細精管發育不全症，是一種常見的因性染色體數目異常而引起多種表型異常的先天性疾病。

1942年Klinefelter最先報道了一組男性患者，其主要特徵表現為男性乳房發育，陰莖短小，睪丸小且質地硬，促性腺激素增高、睪酮降低等，稱為Klinefelter綜合徵。1959年Jacobs等進一步發現Klinefelter綜合徵患者比正常男性多了一條X染色體，以後又繼續報道了Klinefelter綜合徵嵌合型及其他型別。

二、流行病學

發病率在男性中為0.1%-0.2%，以睪丸發育不良、無精子症、不育為主要特徵，約佔男性不育的3.1%，無精症患者的11%，是男性不育症最常見的遺傳學病因之一，也是男性性腺功能減低最常見的一種形式。迄今發現的本病染色體核型共有30餘種，本病最常見的染色體核型是47，XXY，佔80%，其次為46，XY/47，XXY嵌合型，其餘為變異型，包括48，XXYY、48，XXXY、49，XXXXY等。47，XXY核型在男性群體中的患病率為1/600，而在新生男嬰中的患病率為1/500，有增長趨勢。

三、病因與發病機制

人卵子或精子在發生過程中，要經過減數分裂，若在減數分裂過程中精母與卵母細胞的性染色體未分離，受精後形成的合子就會有額外的X染色體，形成XXY。克氏綜合徵發生的原因有1/3可能來自父方，即精原細胞進行減數分裂時，染色體沒有分裂，出現了XY配子，也有2/3可能來自母方，即卵原細胞進行減數分裂時，染色體沒有分裂，出現了XX配子；它們與正常的X或Y配子結合即產生非整倍體合子。通常認為，父親或母親高齡是該病的危險因素之一。

該病是最常見的男性染色體異常疾病，X染色體過多，削弱了Y染色體的作用，患者的X染色體越多，智力發育障礙越嚴重，男性化障礙程度亦越明顯，並伴有軀體畸形。但無論X染色體的數目增加到多少，只要有Y染色體就決定其表現型為男性。

男性的睪丸功能主要由“下丘腦—垂體—性腺軸”調節和控制，人體生殖軸系的每一個環節都非常重要，任何一個環節發生故障，都會引起睪丸生殖功能的紊亂。組織學檢查可見睪丸曲細精管纖維化和透明樣變性，管腔閉塞，間質細胞增生或聚整合團，且功能低下，睪酮生成減慢，血睪酮濃度低，從而出現雄激素缺乏的各種表現。

四、臨床表現

少數嬰兒期可有出生體重低，頭圍小，陰莖小和隱睪，比正常新生兒發生隱睪的機率高3倍；可有先天性畸形，如尿道下裂等。兒童期可能存在語言、閱讀和拼寫障礙，學習困難，智力商數（IQ值）比正常兒童低10-20。大部分患者在胎兒、新生兒及兒童時期與正常人沒有明顯差別，到了青春期才顯露出一些病態特徵。

KS患者臨床表型多樣，主要有第二性徵發育不全、性腺功能低下、認知心理障礙（智力低下、抑鬱、焦慮、精分、自閉症、孤獨症等）及代謝綜合徵（高血糖、高血脂）等。

患兒進入青春期後，睪丸組織將發生進行性變性，外觀是男性，但睪丸小且質地較硬，陰莖可有一定程度的發育，但也較正常人小。第二性徵也有不同程度的發育，有的有少許陰毛及鬍鬚或無，喉結小或無，發音尖或女性聲音。身材較高大，骨骼較細，四肢相對較長。面板較白，因皮下脂肪豐富，故面板細膩如女性，臀部較為寬大也宛如女性，大約一半的患者乳腺呈“女性化”特徵，部分病人有男性乳房增生。

在健康新生兒體內有青春期水平甚至成人水平的卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH），使睪酮及抑制素B維持一定水平至生後6個月，這個時期稱為“小芳華期”，而在克氏患兒中，“小芳華期”僅為出生後1個月，且睪酮水平明顯低於正常同齡兒；兒童期的克氏患兒與正常同齡兒相比，除了精原細胞數量減少外，睪酮、FSH、LH、E2等激素水平無明顯差異；睪丸的主要組織學變化發生在青春期，如曲細精管纖維化和透明樣變，管腔閉塞，無/少精子發生，支援細胞變性、間質細胞增生等，呈低睪酮水平和高促性腺激素現象。成年後有的無性交能力，有的性功能差，多數患者陰莖能勃起，也可射精，但精液中無精子或精子量極少。90%的患者為非梗阻性無精子症（NOA），10%的患者為嚴重少弱精子症（OAT）。有研究表明，在核型為47，XXY者精液中出現精子機率約為3.25%（3/80），但嵌合型46，XY/47，XXY則高達50%（3/6），嵌合型出現精子的機率明顯高於核型47，XXY。

近年對KS患者的認知及心理方面研究較多。KS患者在認知方面仍存在一些特徵性表現:智力水平處於平均及以下，與適應、規劃及反應抑制等相關的執行能力較差，患者的語言表達能力最易受到嚴重影響，包括早期的語言發展遲滯、音標及語法學習困難及拼寫閱讀能力低下等。克氏患者因精神障礙入院治療的機率是一般人群的6.5倍，病因包括抑鬱、焦慮、精神分裂、自閉症、多動症、注意力渙散等。SKAKKEBAEK等嘗試從腦部解剖及功能影象中尋找病因以解釋克氏患者的認知及心理問題，發現KS患者大腦總容量、總灰質量、總白質量均小於普通人群，在一些特定的功能區域，如顳葉、海馬迴及杏仁核的體積均較一般人群小。

克氏綜合徵常伴有多種代謝異常，包括胰島素抵抗、空腹胰島素水平升高、血糖升高、脂肪肝、高膽固醇、高低密度脂蛋白血癥、高尿酸血癥、骨質疏鬆症以及腹型肥胖等。克氏患者血漿睪酮水平與胰島素敏感性直接相關，但激素替代治療僅在短期內增加肥胖患者的胰島素敏感性，對非肥胖患者無效。研究發現生殖力低下的患者Ⅱ型糖尿病的發病率更高，反之，Ⅱ型糖尿病患者的生育能力也更差。睪酮缺乏是男性骨質疏鬆症最主要的原因之一，睪酮對正常骨生長、代謝、骨量的維持起重要調節作用。雄激素在青春期之前可以促進長骨增長，在青春期之後對骨量的維持起著關鍵作用。

五、診斷與鑑別診斷

流行病學研究顯示，該疾病在人群中的診斷率低，出生前約10%的患者透過羊水穿刺確診，約26%的患者在兒童期、青春期或者成人期確診，不育或性功能障礙是患者就診的主要原因，而餘下2/3的患者被漏診。克氏綜合徵透過病史、臨床表現、體檢以及輔助檢查即可作出初步診斷，診斷的金標準是外周血淋巴細胞行染色體核型分析。

輔助檢查方面：“兩高一低”現象FSH、LH水平升高，睪酮水平降低；雌二醇水平增高，雌二醇/睪酮比值上升；FSH顯著升高是特徵性改變，睪酮水平正常或偏低水平，如果睪酮在正常值邊界，推薦測定遊離睪酮含量，因為遊離睪酮比總睪酮更加敏感。精液分析常顯示無精子症或少弱畸形精子症，無精症必須透過檢測離心的精液片段才能明確診斷。

典型臨床表現為:睪丸小而硬（雙側睪丸體積之和<6mL），男性乳房發育；身材高大，下肢過長，骨骼比例失調等。

六、治療

雖然目前尚無針對KS的治療指南，但是雄激素缺乏症的治療指南同樣適用於KS患者。然而至今仍然缺乏有關雄激素替代治療KS的大規模隨機對照研究。

目的在於刺激雄激素的靶組織、靶器官發育，促進第二性徵的出現並維持性功能。並且終身雄激素替代治療可能改善患者雄激素缺乏引起的骨質疏鬆，進而降低患者發生骨折的風險。是否需要在青春期啟動時就開始雄激素替代治療目前尚無定論，但是一些專家經驗支援越早越好，其目的是維持正常青春期發展以及增加肌肉和骨骼含量，提高生活質量。如果患者有相應的臨床表現且睪酮降至12nmol/L以下需啟動雄激素替代治療，大多數患者於20-30歲開始治療。在目前各種雄激素製劑中最常用的是肌肉持久注射以及經皮應用睪酮凝膠。

藥物僅對男性化有一定幫助，但並不能改變女性型乳房，故對乳房肥大者，可手術切除乳房內乳腺及脂肪組織以改善外觀。

雄激素替代治療期間需要定期監測患者性功能、身體力量、紅細胞計數、骨密度、前列腺以及總前列腺特異性抗原（PSA），尤其對50歲以上的KS患者更為重要。

一直以來，KS患者的不育症被斷定是不可治的，但隨著新型輔助生殖技術的開展，特別是睪丸取精術（TESE）和卵胞漿內單精子注射技術（ICSI）的聯合應用使KS患者成為父親的可能變成現實。

抑制素B和促卵泡激素以及二者的比值是預測正常男子生育力的指標，卻不適用於本病患者。證明本病患者是否存在精子的唯一方法是睪丸活檢（組織學檢查）。近年來，國內外報道應用顯微鏡睪丸取精（micro-TESE）技術，44%-55%的克氏綜合徵患者可從睪丸中獲取精子，再透過卵細胞漿內單精子注射（ICSI）輔助生殖技術，妊娠成功率可達20%-25%。

年齡在16-30歲間的患者透過睪丸精子吸取術（TESE）約有50%的患者可以獲取精子，但在16歲之前行精子吸取術應該慎重，過早的手術並不能保證成年以後的生殖力，且反而可能對睪丸組織造成損傷，另外對青春期患者可能產生不良的心理影響；而對成年患者而言，手術最佳時期在30歲之前。

目前為止，雖然KS患者的子代大部分擁有正常的核型，但仍要承擔遺傳的風險，不僅是性染色體異常，還可出現18和21常染色體異常，可結合種植前診斷和產前遺傳學診斷技術達到健康生育的目的。

產前診斷是預防染色體病患兒出生的主要措施。利用妊娠中期羊膜腔穿刺技術進行細胞遺傳學檢查是產前診斷胎兒染色體病的主要方法之一。產前診斷主要適用於:35歲以上的高齡孕婦；產前篩查後的高危人群；曾生育過染色體病患兒的孕婦；產前檢查懷疑胎兒患染色體病的孕婦；夫婦一方為染色體異常攜帶者；孕婦可能為某種X連鎖遺傳病基因攜帶者；其他，如曾有不良孕產史者或特殊致畸因子接觸史者。

七、小結與展望

1.雖然我們對KS的認識在不斷加深，但目前仍然缺乏大規模、隨機、對照的臨床試驗研究雄激素替代治療對骨密度、胰島素敏感指數、生活質量的影響。

2.鑑於該病的診斷率仍然很低，需要探索新型的診斷手段如對所有新生兒幹血點樣品進行基因檢測，降低核型檢測成本。

3.KS患者生育的可能性很小，透過新型輔助生殖技術使這類患者成為父親的希望增加。目前，細胞體外成熟技術迅速發展，在體外鼠源精原幹細胞分化為成熟的精子成為可能，但人源精原幹細胞體外成熟技術的安全性和有效性尚未被證實，若該項技術能夠取得突破性進展，距離徹底解決KS患者的生育問題將不再遙遠。

克氏綜合徵，全名克萊恩費爾特氏綜合徵（先天性睪丸發育不全），屬一種先天性疾病，是染色體異常引起的，也可以說是有一定遺傳性的疾病，但遺傳機率不大，發病率在男性中是0.1%-0.2%，只會發生在男性身上。正常男性有46條染色體，克氏患者有47條染色體，多了一體性染色體。

實際上大部分的克氏綜合徵患者無生育能力，所以一般也不會有遺傳的問題。但透過試管嬰兒的方法也偶然能懷孕成功，但難以確保健康正常，一定要在產前做染色體方面檢查，否則孩子生下來也是痛苦一生。

家族親戚中有克氏患者的也不用過分擔心，因為即使父母正常，也有機會生下克氏患兒的，這種病是由於染色體分裂異常產生。家族親戚中有克氏患者，可以諮詢醫生要做哪個產檢專案來排查，如羊水穿刺等。

克氏患者就是男性性徵發育不全，大部分沒有生育能力。

克氏綜合徵有個很長很繞口的名字，叫做克萊恩費爾特綜合徵，但這個病解釋起來卻不像它名字一樣複雜，其實，克氏綜合徵，就是指先天性睪丸發育不良，是一種性染色體數目異常的遺傳疾病，因為它的染色體是47，XXY。

這麼說可能很多人還是有點暈，那麼小糖先給大家講解一下基本的遺傳學知識。

正常人體的染色體是由44條常染色體和2條性染色體組成的，加起來一共46條染色體，即46，XX（女）和46，XY（男）。因為它們並沒有混亂的排列，而是成雙成對的在一起，所以也可以把它們叫做22對常染色體和1對性染色體，總共23對。 在成年人的正常細胞裡，都存在著這23對染色體，到了男女要生寶寶的時候，生殖細胞（卵細胞、精子）會經過兩次減數分裂，讓自己的染色體數目減半23，X或者23,Y，等到精卵結合的時候，就又變成了正常的染色體數目。

但是在這個過程中，一旦有哪個環節出了問題，結合的時候多了一條染色體，出現了47，XXY，也就是克氏綜合徵了。 那麼多這麼一條染色體有壞處嗎？當然是不符合常理的，因為決定人類的就是46條染色體，多一條少一條都會對個體產生影響，情況不好的直接夭折，情況好一點活了下來的，克氏綜合徵就是其中一個，但就會導致先天性睪丸發育不良。

也就是男性的睪丸“蛋蛋”從一生下來就發育不良，長不好，自然相應的功能（比如分泌雄性激素等等）就很差甚至沒有。所以，克氏綜合徵很典型的一個症狀就是無精症，影響男性第二性徵和生育能力。 但是，據小糖瞭解，這種先天性遺傳病是可以通過後天的一些手段進行治療的，但最關鍵的就是要去正規的三甲醫院進行診療。

顧小花 Suin Apple·蘋

克氏綜合徵，又名克萊恩費爾特綜合徵（英文名稱Klinefelter’s Syndrome），它是一種常見的泌尿外科遺傳性疾病，由於染色體配對異常導致先天性睪丸（主要是曲精小管）發育不全，出現無精或少精，繼發不育。該病好發於男性，在新生男孩中發病率為1/600左右。

1.克氏綜合徵按染色體可分為以下兩種型別：

（1）.47、XXY型，患者染色體多了一條X染色體。

（2）.47、XXY/46、XY嵌合型，患者內體染色體為47條，呈XXY型或46條相結合的形式。

2.高齡、環境汙染、藥物、放射線、高溫環境等因素可促進克氏綜合徵的發生。

3.克氏綜合徵主要表現：為身材異常、睪丸小、無精子，可伴隨智力下降，部分患者可以出現甲狀腺異常、心臟異常、眼球渾濁等併發症。

（1）身材異常：患者身材多呈現體型較高、下肢細長、面板細嫩、聲音尖細、無鬍鬚等症狀。

（2）睪丸小：兩側睪丸顯著縮小，多小於3釐米，偏硬。

（3）無精子：精液中無精子。

（4）智力低下：部分患者可出現智力低於正常人。

（5）併發症：部分患者可出現甲狀腺功能異常、二尖瓣脫垂、眼球晶狀體渾濁，擴瞳反應遲鈍。

4.在體檢或其他情況下發現睪丸發育不良高度懷疑克氏綜合徵時應及時到泌尿外科就診，透過檢查血清睪酮、血清促卵泡激素和黃體生成素、血清雌二醇，再結合臨床表現及病史基本可以確診。（血清睪酮降低，雌二醇升高，血清促卵泡激素和黃體生成素升高）

克氏綜合徵無法根治，只能對症治療，提高生活質量為主，可以進行藥物治療，一般不影響壽命，但需要定期複查，避免病情加重。對於有生育要求的患者可手術治療。

克氏綜合徵需要長期終生雄激素替代治療。早期應用激素替代療法不但可以減輕諸如貧血、骨質疏鬆、肌肉萎縮和陽痿，而且可能使患者更好的社交和完整性格。雄激素替代治療時應監測血清睪酮水平，因為睪酮可能誘發攻擊性行為。男性女性化的患者用絨毛膜促性腺激素藥物替代治療。對於有生育要求的患者，最佳的手術方式為顯微鏡下切開取精術，結合試管嬰兒，目前很多患者透過此類治療獲得遺傳學的後代。