CAR-T療法效果怎麼樣？

從研究資料來看，對一些化療、幹細胞移植等方法治療無效的、難治性、複發性的淋巴瘤和白血病，短期效果不錯，表現在特異性高，效果快，初始臨床緩解率高，用法簡單（一次性靜脈回輸）。

Kymriah治療複發性或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病的兒童和年輕成人患者，總體緩解率為81％，60％的患者達到完全緩解（CR），平均隨訪時間為13個月。

YesCAR-Ta的臨床試驗結果顯示：101位其他治療方法失敗的B細胞非霍奇金淋巴瘤患者，接受了YESCAR-TA治療後，72%（73位）的患者有效，其中51%（52位）的患者完全緩解，21%（21位）的患者部分緩解。

紀念斯隆•凱特琳癌症研究中心（MSKCC）的研究顯示，利用19-28zCAR-T對53名成人難治或復發B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）患者進行了臨床試驗，並進行了為期最長5年半的隨訪，結果顯示完全緩解率為83%，中位生存期12.9個月。研究者們還發現，對於CAR-T治療前腫瘤負荷較輕（異常增生的原始細胞<5%）的患者，治療效果更好，中位生存期達到了20個月。其中有超過1/3（35%）的患者在被確診5年之後仍舊活著，這意味著是有可能治癒的。

由於是新技術，還有些問題和技術細節有待進一步明確和完善，長期隨訪的治療效果和副作用如何等等。比如一部分病人對治療沒有反應（無效），或者緩解一段時間後腫瘤復發。可能原因是：CAR-T細胞體內擴增不良，長期治療的患者，或者外周血腫瘤負荷高的患者，採集出的T細胞質量和活性都很差，培養出來的CAR-T細胞質量和活性也很差，在體內無法有效擴增，導致治療無效。同時對於既往接受過相同CAR載體轉染的CAR-T細胞（相同導航定位裝置，人造的異體），人體體內有可能產生針對其的免疫抵抗機制（識別異體），導致再次輸注效果極差。另外腫瘤細胞會發生逃逸現象：治療過程中腫瘤細胞會丟失抗原活著發生抗原突變，導致不能被特定抗原受體（導航定位裝置）的CAR-T細胞所識別，從而繼續存在繁殖，造成治療腫瘤復發。怎樣防止無效或復發呢？策略是增強CAR-T細胞的質量和活性，長期持續性，或者在CAR-T細胞上裝備兩種以上的腫瘤抗原受體，如CD19和CD22，這樣可以更好地識別腫瘤細胞，儘量把腫瘤清除乾淨。目前正在臨床試驗階段。

另外，CAR-T療法在白血病和B細胞淋巴瘤治療方面確實顯示驚人的效果，但對實體瘤如肺癌、肝癌、胃癌等不盡人意。這可能與實體瘤自身結構和微環境更為複雜有關。

對於癌症的治療和攻克，中國的醫學家們從未停止過研究創新的腳步，從最初的化療藥，再到現如今的靶向、免疫治療，我們距離治癒癌症的目標也越來越近。而近期內最火的癌症療法，當屬於免疫療法中的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）。

與以往開發抗癌藥物，包括最新的靶向藥物，成功的目標都是“延長患者的壽命”、“提高患者生活質量”，描述抗癌藥物有效的指標是“1年生存率”、“5年存活率”等，並沒有不切實際地提出把“治癒癌症”作為目標。

然而CAR-T當時是以治癒癌症為目標，最早接受CAR-T治療的是30例白血病患者，他們並不是普通的白血病患者，而是嘗試了多種治療（化療、靶向治療等）後，其中甚至有15例進行了骨髓移植，但是不幸都失敗了。通常情況下，他們的生存期不超過半年，按照中國的說法，死馬當活馬醫。

結果就是這批吃螃蟹的人震驚了世界！27例患者的癌細胞在治療後完全消失，20例患者在半年後復發，體內仍然沒有發現癌細胞。最典型的當屬Emily。

就在2022年5月10日，Emily Whitehead Foundation最新新聞釋出，全球首位被CAR-T細胞免疫療法治癒的白血病兒童——Emily Whitehead，實現無癌生存的第10年。

Emily Whitehead 和 Stephan Grupp 博士慶祝 Emily 在接受 CAR-T 細胞治療後襬脫癌症10週年（圖源費城兒童醫院）

2012年，患上急性淋巴細胞白血病的Emily，在病情二次復發且無藥可以治療的情況下，參與了費城醫院啟動的一項針對兒童B細胞急性淋巴細胞白血病的CAR-T臨床試驗。透過靶向CD19的CAR-T治療，3周後，Emily的癌細胞完全消失。10年過去，依然沒有復發。

作為一種“活的”藥物，CAR-T療法與傳統藥物有著很大的區別。它是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法。透過基因工程技術將T細胞啟用，並裝上定位導航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細胞這個普通“戰士”改造成“超級戰士”，即CAR-T細胞，專門識別體內腫瘤細胞，並高效殺滅腫瘤細胞，從而達到治療惡性腫瘤的目的。與傳統的化療和造血幹細胞移植相比，它對腫瘤細胞的殺傷更為精準，在提高療效的同時大幅減輕了毒副作用。

目前，隨著2021年阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液先後在中國獲批上市，2022年西達基奧侖賽被美國FDA獲批上市，CAR-T療法已進入井噴期。這項技術在治療各種惡性腫瘤方面取得了巨大進展，已成功應用於多種血液惡性腫瘤的治療。

目前國內外已上市的CAR-T細胞療法

然而，面對佔比90%以上的實體瘤治療領域，CAR-T療法同樣存在巨大的臨床需求。值得一提的是，在實體腫瘤方面如消化系統腫瘤領域CAR-T取得了一定的療效，包括食管癌、胃癌、肝癌、結直腸癌、胰腺癌、膽管癌等。

而CAR-T療法用於實體瘤的關鍵點就是實體瘤靶點的選擇，目前目前臨床在研的CAR-T專案涉及的靶點分佈情況，以2021年最新的全球癌症資料為例，主要集中在GPC3、Claudin18.2、MSLN、HER2、EGFR等熱門靶點上。今天，無癌家園小編就給各位癌友們盤點下2022年11大實體瘤“明星靶點”，想必這也是癌症患者們都格外關注的重磅內容！

TOP1 Claudin18.2

Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白質家族的一員，位於細胞膜表面，正常情況下僅低水平表達於胃粘膜分化上皮細胞，但在病理狀態下，Claudin18.2在多種腫瘤中有的表達顯著上調，包括80%的胃腸道腺瘤、60%的胰腺腫瘤。此外，CLDN 18.2活化還可見於食管癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此是具有潛力治療癌症的熱門靶點。

因該靶點在正常組織中的高度特異性表達，再加上在多種癌症中的啟用表達，使得Claudin18.2蛋白成為了研究人員開發胃癌、胰腺癌等實體瘤免疫療法的理想靶點。同時，由於胃癌是國內的一大瘤種，Claudin 18.2靶點有望實現胃癌新靶點藥物的瓶頸突破。

胃癌、胰腺癌

作為國際上首個針對Claudin18.2的CAR-T細胞，CT041早在2019年ASCO年會上就嶄露頭角，當時總客觀緩解率為33.3%就已經驚豔世界，如今更加顯著的療效無疑是錦上添花！此次的臨床資料展現出對消化系統腫瘤的良好治療前景！

中中國產CAR-T療法CT041首次亮相ESMO

2021年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，由科濟藥業開發的靶向Claudin18.2（CLDN18.2）自體CAR-T候選產品CT041展現了其在消化系統腫瘤中的突出療效，可謂是大放異彩！

研究資料格外亮眼！

1. 所有患者的客觀緩解率達48.6%，疾病控制率達73%；所有胃癌患者總客觀緩解率為57.1%。

2. 既往接受至少2線治療失敗的胃癌患者：客觀緩解率為61.1%，疾病控制率為83.3%。

3. 而且總體耐受性良好！

截止到2022年3月3日，CT041成為全球首個且唯一進入到確證性Ⅱ期臨床試驗的用於治療實體瘤的CAR-T細胞候選產品。這是CAR-T攻克實體瘤領域是里程碑般的存在，可喜可賀！

除此之外，還有多款靶向CLDN18.2的CAR-T細胞療法。例如，由傳奇生物研發的LB-1904，用於治療胃癌或者胰腺癌，目前已經進入臨床I期試驗。此外，傳奇生物還啟動了一項靶向Claudin18.2 的CAR-T細胞製劑LCAR-C18S，用於治療晚期胃腺癌患者，目前也正在進行臨床試驗招募中。

目前急招B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、T細胞白血病（T-ALL）、急性白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌、甲狀腺癌等癌種！

想要評估病情是否能夠接受CAR-T療法可將病理報告、治療經歷及出院小結等提交至無癌家園醫學部進行初步評估！

TOP2 GPC3

磷脂醯肌醇蛋白聚糖3(glypican 3,GPC3)在調控細胞生長和分化方面起重要作用，與肝癌的發生、發展密切相關。GPC3在肝細胞癌、卵巢透明細胞癌、卵黃囊癌等生殖系統腫瘤中表達，其在肝細胞癌中的表達率達74.8%，而在正常肝組織內幾乎無表達，稱為肝癌CAR-T治療新的理想靶點。

肝癌

由上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院腫瘤介入科科主任翟博教授團隊完成的突破性研究成果，發表在2020年5月5日的國際權威期刊《Clinical Cancer Research（臨床腫瘤研究）》上。

截止到2019年7月24日，共有13例患者接受了中位值為19.9×108的CAR-GPC3 T細胞。所有患者均為GPC3陽性，均接受過手術治療、區域性治療或全身性的系統治療，都攜帶乙型肝炎病毒（HBV）。

其中有2例患者獲得部分緩解（PR），所有患者6個月、1年和3年的生存率分別為50.3%、42.0%和10.5%，中位生存時間（OS）為278天（39.7周）。

2021年ASCO年會上中國醫學研究者們首次公佈了靶向GPC3的CAR-T藥物（Ori-CAR-001）治療復發/難治性肝細胞癌的最新臨床研究資料。

截至2021年3月10日，共納入11名接受細胞輸注的復發受試者。所有受試者均患有晚期肝細胞癌，並且經過化療、TACE（肝動脈化療栓塞術）和靶向治療均無效。9例可評估受試者中，4例達到部分緩解 (PR)，3例達到疾病穩定 (SD)，2例出現疾病進展 (PD)，客觀緩解率為44%，疾病控制率達到78%。

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TOP3 間皮素（Mesothelin）

間皮素（MSLN）在腫瘤中的表達非常廣泛，約有95%惡性間皮瘤，80%~85%胰腺癌，68.8%卵巢癌和53%肺癌表達間皮素。MSLN高表達調控了多種細胞訊號通路，並與腫瘤增殖、侵襲和不良預後有密切聯絡。MSLN也是三陰性乳腺癌特徵性標誌物，而三陰性乳腺癌對單抗藥物幾乎無敏感性，MSLN CAR-T細胞有望成為三陰性乳腺癌僅有的免疫治療藥物。

卵巢癌

國際知名雜誌《Journal of Hematology & Oncology》刊登了中國醫學研究者們的一項成功改造CAR-T技術的臨床研究，研究中提及的CAR-T產品選擇的靶點有mesothelin（MSLN，又稱為間皮素，可以應用於多種上皮癌症，比如惡性間皮瘤、胰腺癌、胃癌、卵巢癌等）。

其中1例晚期胰腺癌患者，接受的是靜脈回輸的CAR-T治療，治療後全身的病灶，基本都實現了代謝活性完全消失。

典型病例

受試者GD-G/M-005 是一例具有 MSLN 表達的晚期胰腺癌患者。該受試者進展為區域性淋巴結轉移（24×33 mm）（圖c）。抗 MSLN-7 × 19 CAR-T 細胞首先透過肝動脈輸注，當晚伴有高燒，沒有細胞因子釋放綜合徵 (CRS) 或神經毒性。隨後，他每1~2個月接受一次抗 MSLN-7×19 CAR-T 細胞的靜脈輸注。

直到增至CAR-T細胞輸注的5倍，CT分期顯示他在治療240天后達到完全緩解，測定的淋巴結為8.3×9.6mm，並未見其他腫大的淋巴結（圖C），患者此時病灶完全消失，保持正常狀態。

TOP4 EGFR

表皮生長因子受體（EGFR）是一種酪氨酸激酶受體，約在50%的成人原發性膠質母細胞瘤中存在，此外，也可作為非小細胞肺癌、肝癌、胃癌、結直腸癌等癌種的靶點。

非小細胞肺癌

研究結果顯示，其中11例患者療效可評價：2例患者腫瘤明顯縮小，5例疾病穩定。

圖A中患者1在輸注CAR-T細胞後，透過CT掃描顯示其胸腔積液減少，轉移性肺門淋巴結和胸膜結節輕度縮小（箭頭）。

圖B中CT影象顯示患者8的原發性腫瘤縮小（箭頭）；

圖C中CT檢查發現CAR-T治療後患者9的胸腔積液吸收和肺部病變明顯消退。

TOP5 前列腺特異性膜抗原（PSMA）

PSMA是一種II型跨膜蛋白，通常在腎小管和十二指腸中表達，並特異性地表達於前列腺癌上皮細胞。在前列腺癌組織中，PSMA的表達明顯上調。

研究顯示，PSMA在超過90%的前列腺癌細胞表面都出現了過表達（比正常前列腺細胞高100~1000倍），並且在晚期和去勢抵抗性前列腺癌患者癌細胞中表達水平更高。因此，PSMA稱為前列腺癌診斷及治療的重要靶點。

前列腺癌

2022年2月17日，在2022年美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統癌症專題研討會（ASCO GU）上，Poseida Therapeutics公司公佈了其自體CAR-T細胞療法P-PSMA-101，在治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的1期臨床試驗的中期結果。

截止到2021年12月31日，共納入17例轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，其中可評估患者14例。值得一提的是，這些患者平均接受七線治療，自診斷以來的平均中位時間為6.4年。

試驗的關鍵結果包括：

71%（10/14）的患者腫瘤標誌物前列腺特異性抗原（PSA）水平明顯下降；

36%（5/14）的患者PSA水平下降＞50%；

1例患者顯示腫瘤完全消除，並保持10個月以上的持久緩解；

一些患者的活體組織檢查證實，幹細胞記憶T細胞（Tscm）這種產品的性質可使CAR-T細胞定向轉運到骨骼中，這對前列腺癌等易骨轉移的疾病非常重要。

P-PSMA-101表現出良好的安全性和耐受性。

TOP6 HER2

人表皮生長因子受體-2（HER2）是一種大分子的I型跨膜蛋白，又稱ErbB2，是ErbB受體家族的一員。HER2最早出現在乳腺癌的研究中，乳腺癌紅基因突變容易導致HER2陽性，並且HER2高表達欲腫瘤低預後、低無病生存期有關，HER2也高表達在部分膀胱癌、卵巢癌、子宮內膜癌、胰腺癌和非小細胞肺癌中。

HER2在大約10%的胃癌中過表達，針對Her2的單克隆抗體Herceptin也已經被批准用於Her2過表達的胃癌中。近期臨床前研究顯示，CAR-T-HER2細胞對HER2+的胃癌細胞具有特異性的殺傷效果。

TOP7 癌胚抗原（CEA）

癌胚抗原（CEA）最初發現於結腸癌和胎兒腸組織中，後被證實廣泛存在於內胚葉起源的消化系統腫瘤，比如胃癌、肝癌、胰腺癌（超75%）、結直腸癌（60%）。一項臨床前研究顯示，靶向CEA的CAR-T細胞可以誘導胃癌細胞發生凋亡。

TOP8 神經節苷脂2（GD2）

GD2是一種表面糖脂抗原，在神經母細胞瘤、星形細胞瘤、視網膜母細胞瘤、肉瘤、黑色素瘤等多種腫瘤細胞中高表達，而在正常組織中表達受限，主要在神經元細胞體和間充質幹細胞上低水平表達，因此成為CAR-T的理想靶點。

Louis等學者第一次構建了GD2靶向的CAR-T細胞治療神經母細胞瘤，I期臨床試驗結果顯示，19例患者中有3例患者完全緩解，除輕微疼痛外無明顯不適。2016年，在貝勒醫學院公佈的一項GD2 CAR-T細胞臨床試驗的結果中，11例神經母細胞瘤患者中有5例獲得疾病穩定，經後續補充治療2例獲得完全緩解。

目前，GD2 CAR-T細胞在實體瘤中的療效最為顯著，並有希望成功進入III期臨床試驗，成為第一個進入III期臨床試驗的實體瘤CAR-T細胞靶點。

TOP9 上皮細胞黏附分子（EpCAM）

EpCAM是一個過表達在多種腫瘤的跨膜糖蛋白，被認為是一種潛在的腫瘤幹細胞標誌物，有超過90%的胃癌過表達EpCAM，但是EpCAM也表達於胰腺等組織，所以針對EpCAM的單克隆抗體在臨床中可引發胰腺炎，故針對EpCAM的CAR-T必須注意這樣的風險。

TOP10 EGFRvⅢ

表皮生長因子受體變體Ⅲ（EGFRvⅢ）是一種膠質母細胞瘤相關特異性抗原，是膠質母細胞瘤治療的理想靶點。EGFRvⅢ由部分細胞外結構域的框內缺失導致，在正常組織中不表達，具有腫瘤特異性和免疫原性表位。在人EGFRvⅢ陽性膠質母細胞瘤的移植模型中，EGFRvⅢCAR-T對野生型 EGFR 缺乏反應性，並可顯著延遲腫瘤進展。

TOP11 黏蛋白1（MUC1）

MUC1是一種跨膜黏蛋白，廣泛過表達在胃癌、肝癌、胰腺癌，目前已經廣泛開展了抗MUC1的CAR-T治療臨床試驗。

Posey等學者是最早構建腫瘤MUC1靶向的CAR-T細胞的團隊之一，在2016年他們就透過動物實驗驗證了MUC1 CAR-T對胰腺癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、白血病細胞等多種癌細胞又識別殺傷作用。

天價≠神藥！CAR-T療法雖好，但要理性看待！

CAR-T療法作為新型細胞療法，近年來在全球癌症細胞免疫治療領域，可謂是獨佔鰲頭。

但是面對CAR-T療法，大家還需要保持清醒，理性看待！的確有一部分晚期癌症患者採用CAR-T療法逆轉命運。但它並非萬能神藥，在實體瘤的治療上依然充滿挑戰。

而且與其他的抗癌藥一樣，CAR-T療法也有其副作用，例如細胞因子風暴、神經毒性、B細胞終身缺失等，但目前已經有很好的控制方法，能夠較好地應對。

因此，基於不菲的價格和副作用，通常CAR-T療法被用於標準治療失敗（手術、放療、化療、靶向治療、PD-1治療等）的復發難治性患者身上。

2021年中國迎來了細胞免疫治療的元年，作為先鋒的CAR-T療法，是未來發展方向之一。CAR-T療法主要在於改造T細胞來使其識別腫瘤細胞的特殊靶點，理論上，可以有無數種針對不同靶點的CAR-T療法，這意味著蘊含著無限可能。

希望不久的將來，能夠在國內外醫學科研工作者的努力下，降低細胞療法毒副作用，降低價格，突破實體瘤的瓶頸，讓越來越多的晚期癌症患者獲益！