諸葛亮恢復與吳聯盟、平定南中後，就準備北伐曹魏。第一次北伐在蜀漢建興六年(228年)春，他令趙雲等作疑兵，擺出由斜谷(今陝西眉縣南)攻郿城(今眉縣北)的態勢，以吸引魏軍；自己則率主力向祁山(今甘肅西和縣祁山堡)方向進攻，隴右的天水、南安、安定等郡相繼叛魏降蜀，又收服了姜維，一時關中大震。可是馬謖違背諸葛亮部署，為張頜所敗，丟了街亭；趙雲等出兵也不利，諸葛亮只得退回漢中。不久，天水、南安、安定三郡又叛漢附魏。

第二次北伐是同年冬，諸葛亮乘陸遜在石亭打敗曹休之機，出散關，包圍陳倉(今陝西寶雞西南)，攻打二十多天未破，魏的援軍趕到，他不得已又退回漢中。第三次北伐是建興七年，亮進攻武都(今甘肅成縣)、陰平(今甘肅文縣西北)，打敗魏援軍，佔了這兩郡，留兵據守，自己率部回師。次年，魏軍進攻漢中，諸葛亮加強防守，又增調援軍，再由於連續大雨，子午谷、斜谷等道路不通，魏軍撤退。第四次北伐是建興九年，蜀軍包圍祁山，魏軍統帥司馬懿迎擊，諸葛亮準備決戰。司馬懿知蜀軍遠來，軍糧不多，憑險堅守，拒不出戰。諸葛亮想用退兵的辦法引誘敵人，但司馬懿追趕很謹慎，蜀軍一停，他就紮營拒守。此時李嚴假傳劉禪要求退兵的聖旨，加上蜀軍糧草將盡，諸葛亮只得班師，在歸途中以伏兵殺了魏國名將張頜。

第五次北伐是十二年春，諸葛亮率十萬大軍出斜谷口，到達郿縣，在渭水南岸五丈原紮營。司馬懿也築營阻攔，不與蜀軍作戰，料知蜀軍遠來，糧草運輸困難，想把蜀軍拖垮。諸葛亮也有準備，在渭水分兵屯田，作長期戰爭的打算。諸葛亮在這次出兵前曾與孫權約定同時攻魏，五月吳軍十萬攻魏，不勝，撤回江東，所以蜀軍只得與魏軍單方面周旋。八月間諸葛亮積勞成疾，病情日益嚴重，不久就與世長辭。死後，姜維等遵照他的遺囑，秘不發喪，整軍退入斜谷。諸葛亮出師北伐共為五次，真正出兵祁山只有二次；還有一次是魏軍進攻漢中，不是諸葛亮出擊。後世概而言之，說成是「六出祁山」。