｜循跡曉講 ·用文化給生活另一種可能
人類要戰勝一種傳染病，最根本的是徹底阻斷它的傳播，當最後一個病例消失之後，這種傳染病也就隨之消失。
古代，人們有種人痘這種原始的方法來防治天花，但有效率並不高，相反地，接種失敗的後果就是，被接種者感染了天花，並向外散播。
｜愛德華·詹納（1749年5月17日—1823年1月26日） 圖源於網路
18世紀英國醫生愛德華·詹納發展了牛痘接種術，併發明瞭這個與免疫有關的專有名詞“Vaccination”，其中“Vacca”是拉丁語中“牛”的意思，後來的“疫苗”一詞（vaccine）也以“牛”為詞根。
天花最終被人類消滅，得益於現代公共衛生學術和生物科技水平，與天花一樣，絕大多數古代駭人聽聞的傳染病，儘管有各種各樣傳統醫學的辦法去醫治，但幾乎都要到20世紀才被人類徹底戰勝。
此後，幾乎每一種傳染病的出現，人類都會研製相應的疫苗來預防。
而這次全球性的新型冠狀病毒，不僅具有透過呼吸道傳播的特性，而且嚴重干擾了人類的生產生活，不管如何限制社交、封鎖城市，病毒總是能夠逃過人類的嚴防死守，在人群中繼續傳播。
因此，研製出防範新型冠狀病毒的疫苗，是當前生物醫學界最重要的任務。
｜全球進入Ⅱ-Ⅲ期臨床試驗的疫苗 圖源於網路
自從2020年初，多個國家的11種疫苗就相繼進入研究開發週期，這當中有4種疫苗來自中國的公司。身處中文資訊圈中，大部分華人對國外的疫苗研發都不甚瞭解，只知道國內的軍事醫學院、康希諾、國藥集團等機構研製生產的疫苗領先世界。
年中，有中資企業的員工在國內打了實驗性疫苗，然後再去巴巴新幾內亞工作，卻被當地禁止入境，因為當地並不瞭解有關疫苗的資訊，擔心這些疫苗的安全性，在並不富裕、醫療資源匱乏的太平洋島國造成疫情擴散的風險。
而引起這次爭端的主要原因，是疫苗試驗的相關資訊不透明。
作為疫苗的研發方來說，保護相關的科技和商業秘密，保護智慧財產權，是非常正常的。但醫藥類的科研，事關人類的生命健康安全，一旦應用在人身上，就必須慎之又慎，實驗的方法、過程、結果都必須及時對外公佈，尤其是涉及到不同國家的問題，更加不能遮遮掩掩、含糊其辭。
｜2020年12月14日，紐約皇后區，長島猶太醫學中心的米歇爾·切斯特醫生為護士桑德拉·林賽（左）注射由輝瑞和BioNTech研發的新冠疫苗 美聯社圖片
就在大家滿懷期待中中國產疫苗上市之時，在中文資訊圈之外，輝瑞和BioNTech共同開發的疫苗也一直在穩步推進，並最終在2020年12月通過了美國食藥監管局（FDA）的批准，在美國上市。
美國之前，已有四個國家的監管機構批准輝瑞新冠疫苗上市，分別是英國，加拿大，巴林和沙烏地阿拉伯，美國批准之後，新加坡跟進批准了輝瑞的疫苗。同時，國藥集團的疫苗也已經在中東和北非等地獲准上市，再考慮到遲早要上市的國內市場，免不了要有一場有關疫苗的競爭。
我們看到很多人都在為中中國產疫苗站臺，有院士表示，輝瑞疫苗有效率達到90%以上，“中中國產疫苗也差不多”。
｜“美國那些東西的可靠性在我心中大打折扣” 圖源於網路
著名媒體的大主編直接宣稱，他本人會選擇中中國產，因為外國防疫不力，所以美國東西的可靠性就會“大打折扣”。
甚至有網友拿接種輝瑞疫苗之後出現的過敏反應說事，直接把輝瑞疫苗稱作“面癱疫苗”，企圖以此來貶低世界上幾乎所有國家的藥品監管機構，不知道目的是為了抬高誰還是矇騙誰？中中國產疫苗的有效性到底是不是跟輝瑞“差不多”？美國“防疫不力”是不是能得出美國疫苗不可靠的結論？過敏反應又能否用來否定疫苗的有效性呢？這些都不是空口白牙隨便說的，否則跟騙子也沒區別了。
01
簡單的滅活疫苗
研究新冠疫苗是一場國際生物技術科研競賽。目前正在試驗或者上市的疫苗多達一百多種，但這一百多種疫苗都可以主要歸類到體內技術和體外技術兩個大類中。
｜疫苗研發技術路線 圖源於網路
體內技術又可分為病毒載體疫苗和核酸疫苗，其中病毒載體疫苗的主要實現形式有腺病毒載體疫苗和流感病毒載體疫苗，核酸疫苗的實現形式有mRNA疫苗和DNA疫苗。
體外技術則主要就是重組蛋白疫苗和滅活疫苗。目前應用於新冠疫苗研究的主要是腺病毒載體疫苗、mRNA疫苗、重組蛋白疫苗、滅活疫苗四種。
｜進入二三期臨床的疫苗，體外：滅活、重組蛋白；體內：腺病毒載體、RNA、DNA兩大類 圖源於網路
先說滅活疫苗。顧名思義，滅活疫苗是培養病毒，再將其殺死，變成沒有毒性的病毒體，打入人體之後刺激人體免疫系統產生抗體，實現免疫。滅活疫苗是最傳統的疫苗技術，國藥集團的新冠病毒疫苗就是滅活疫苗。滅活疫苗的優點是製備方法簡單快速，安全性比較高，它是應對急性疾病傳播通常採用的手段，我們常見的乙肝疫苗、脊灰滅活疫苗、乙腦滅活疫苗、百白破疫苗等都是滅活疫苗。
｜一支乙肝滅活疫苗 圖源於網路
但是滅活疫苗的缺點也是顯而易見的，它需要大劑量接種，而免疫期卻比較短，時間久了以後，或者病毒變異以後，原來接種的滅活疫苗就不起作用了。
同時，滅活疫苗還有可能造成抗體依賴增強效應，即一些不理想的抗體可以增強病毒感染能力，甚至協助病毒進入原先無法進入的細胞，進而導致病毒大量複製或免疫細胞應答異常，最終使感染者病情加重，導致組織病理損傷。
出了嚴重不良反應之外，滅活疫苗還面臨著生產能不足的窘境。
因為滅活疫苗本質上是病毒，它需要在人工環境中大量培養病毒，才能製作成疫苗。限於病毒繁殖的特性，滅活疫苗每年只能批次生產數千萬支，而中國有十多億人，全球有幾十億人，如果都指望滅活疫苗來免疫，恐怕很多人十年都無法等來疫苗。
｜對於巴鐵來說，中國疫苗確實是最優的選擇 圖源於網路
巴基斯坦和一些非洲國家，可以優先得到國藥集團的滅活疫苗供應，甚至比國內更早、更快，難怪巴基斯坦製藥商協會前主席烏雷曼在接受德國媒體採訪時表示，“中國是最好的選擇”。
但巴基斯坦醫療協會的沙若對德國媒體表示，巴基斯坦當局沒有公佈試驗結果，這也讓人們對疫苗的安全性和有效性表示擔憂。
02
難說成功的腺病毒載體疫苗
腺病毒載體疫苗是以腺病毒作為載體制作的疫苗。
腺病毒是一種沒有外包膜的二十面體雙股脫氧核糖核酸病毒，脫氧核糖核酸就是DNA，因此腺病毒是一種DNA病毒，而冠狀病毒是RNA病毒。將腺病毒改造，作無害化處理，裝入新冠病毒的S蛋白基因，就可以製成腺病毒載體疫苗。
雖然人體接種疫苗之後接觸到的並不是冠狀病毒，但人體的免疫記憶針對的是冠狀病毒中S蛋白與人體細胞的作用，只要人體細胞被無害的含S蛋白的腺病毒侵入過一次，就可能產生抗體。
｜ 圖源於網路
腺病毒載體疫苗製作方法簡單，研製週期短，是世界上比較成熟的技術。
這種疫苗最大的問題在於，如果人曾經感染過腺病毒，體內就已經產生了可以中和腺病毒的抗體，因此裝載了S蛋白的腺病毒載體疫苗就很可能在S蛋白與人體細胞發生作用之前，就受到人體本來就存在的對抗腺病毒的抗體攻擊，因而導致疫苗無效。
這個過程被稱為“預存免疫”。一般來說，經過無害化處理的腺病毒是比較安全的，不容易引起不良反應，也就是說，疫苗的安全性高，但有效性可能不足。
因為腺病毒載體疫苗的技術非常成熟，幾乎沒有什麼難度，幾年前國內團隊就曾以腺病毒載體的形式，在半年內就製備出了埃博拉病毒疫苗。不過由於埃博拉病毒沒有長時間在人群中傳播，這種疫苗的有效性並沒有得到充分檢驗，疫情結束後也就被束之高閣了。
開始新冠病毒疫苗研製之後，國內的陳薇團隊與康希諾合作，繼續研製腺病毒載體的新冠病毒疫苗。與此同時，開展腺病毒載體疫苗研究的有英國的阿斯利康和美國的強生。
但是阿斯利康和強生的疫苗，都在三期臨床試驗階段被叫停。
一般來說，一期臨床主要用來證明疫苗的安全性，二期臨床試驗繼續保證安全性，兼顧疫苗的有效性，需要檢測抗體能不能產生、產生多少、什麼時候產生、持續多長時間等。三期臨床試驗就要在疾病流行區域，透過大量的人群接種，觀察到底有沒有實質上的保護效果。
根據一些傳聞，強生和阿斯利康的疫苗試驗暫停的原因是志願者出現了難以解釋的疾病，但這些說法受到了研發方的否認。
｜研發腺病毒載體疫苗的四家 圖源於網路
康希諾的研究人員認為，強生和阿斯利康選用的載體是黑猩猩的腺病毒，是有可能因為人體不適應而引發強烈的免疫反應，而陳薇團隊使用的是人體腺病毒，相對可能更加安全。
但根據前文所述，強生和阿斯利康之所以選用黑猩猩的腺病毒，是為了防止“預存免疫”導致疫苗無效，而康希諾使用了人體腺病毒，是否會因此而影響有效性呢？出於各種難以言說的原因，我們無法獲取獨立、可信的資料來做出判斷。
至於產能的問題，康希諾已經表示，腺病毒載體疫苗年產能在1億支上下，而國藥集團的滅活疫苗將規劃在明年擴大生產線，達到2-3億支，因此腺病毒載體疫苗的產能也是比較低的，不過1億支的水品已經足夠供應一些友邦了。
03
少受關注的重組蛋白疫苗
重組蛋白疫苗的原理與腺病毒載體類似，即從病毒中提取出最有可能侵入人體的S蛋白，注射到人體，刺激人體產生免疫反應。
比較成功的重組蛋白疫苗是乙型肝炎表面抗原疫苗。
因為高質量高純度疫苗蛋白的生產技術已經十分成熟，重組蛋白疫苗看似是一條可以大規模生產疫苗的技術路線。在產能的問題上，要遠遠優於滅活疫苗和腺病毒載體疫苗。
｜重組蛋白疫苗的一般流程 圖源於網路
蛋白有多種多樣的組成方式，S蛋白只有正確地組織成類病毒樣顆粒才具有生物學活性，並被人體免疫系統識別，類似於讓S蛋白“表達”出本身的特性，在生物學上被稱作“表達系統”。
而重組蛋白疫苗的缺點是難以找到好的表達系統，重組蛋白的抗原性受到所選用表達系統的影響，會產生不一樣的免疫效應，因此在製備疫苗時就需對錶達系統進行謹慎選擇。所以，重組蛋白疫苗的免疫原性不高是一個普遍的問題。
世界上有多個團隊都在研製重組蛋白疫苗。法國製藥巨頭賽諾菲就是用了重組蛋白技術研發疫苗，並被寄予厚望，但疫苗的研發在後期遭到了阻礙。
｜賽諾菲和葛蘭素史克公司合作研製的新冠病毒疫苗推遲上市 圖源於網路
推遲上市的主要原因就是他們的重組蛋白疫苗未能在老年人中產生強烈的免疫反應。而中科院與智飛生物合作研發的重組蛋白疫苗已經於11月18日在國內啟動三期臨床試驗，實驗結果顯示，疫苗有很好的安全性和免疫原性。
不解的是，除了最傳統的滅活疫苗之外，目前使用更新技術研究的疫苗，只要國內和國外都同時存在研究的，國內的進展和實驗結果都是“安全”、“有效”，而國外卻不是安全性有問題，就是有效性有問題。
但不管是國內還是國外，結果都一樣，那就是尚未上市。那麼國內所宣傳的“安全”、“有效”和國外宣佈的“暫停”、“推遲”其實並沒有實際區別。
04
已經上市的mRNA疫苗
滅活疫苗是最傳統的第一代疫苗技術，而基因工程疫苗則是第二代疫苗技術，包括了腺病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗等。而核酸疫苗則是第三代疫苗技術，在新冠疫苗當中，mRNA疫苗就屬於第三代最新的核酸疫苗。
傳統疫苗技術，不管是滅活還是基因工程，其本質都是向人體內注射病毒的變體，或是病毒的“屍體”（滅活），或是帶有入侵人體主要構件的病毒體（腺病毒載體），或是直接注射入侵人體的主要病毒構件（重組蛋白）。
｜mRNA在真核細胞中的互動作用。Pre-mRNA經由轉錄被創造出來；在經過增加5"端帽、剪接和加上多聚腺苷酸尾鏈之後成為mRNA，被運送到細胞質，然後由核糖體進行翻譯產生蛋白質。圖源於網路
新型的mRNA疫苗則不同。
mRNA又稱信使RNA，它由DNA轉錄而來，是RNA聚合酶從DNA中複製一段資訊到mRNA中。mRNA與細胞接觸後，再把它帶有的資訊轉錄到細胞中。
mRNA疫苗帶有病毒的某種資訊，進入人體後，會在人體細胞中轉錄，讓人體細胞製造出一種蛋白質或者蛋白質片段，從而觸發人體的免疫反應。
當真正的病毒進入人體，這種產生抗體的免疫反應可以保護人體免受感染。
根據以上原理，mRNA疫苗相當於可以給人體細胞提供一種“指導”，使其能夠製造一種無害的“刺突蛋白”。這種刺突蛋白存在於新冠病毒表面。當mRNA疫苗注射入人體後，就把指令（mRNA）輸送到細胞內部，細胞會利用它們來製造蛋白質片段。蛋白質片段形成後，細胞會分解指令並擺脫它們。
細胞將蛋白質片段顯示在表面後，人體免疫系統認識到這種蛋白質不屬於正常的人體細胞，便會建立免疫反應和製造抗體。
根據mRNA疫苗的優良特性，首先它不會像滅活疫苗一樣，一旦滅活失敗就可能讓人感染新冠病毒，其次mRNA疫苗也不會像腺病毒載體疫苗一樣，因為人體可能已經識別了腺病毒而產生“預存免疫”，最後，mRNA也不存在蛋白表達體系選擇的問題，不需要苦苦尋找一種有效的表達體系讓S蛋白能夠被人體識別。
鑑於mRNA疫苗的優良特性，它是目前為止最優秀的新冠疫苗。
雖然法國賽諾菲在重組蛋白疫苗研發方面失敗了，但他們也正在研發mRNA疫苗，同時，美國輝瑞和德國拜恩泰科（BioNTech）合作研發的疫苗，以及Moderna等團隊和公司所研製的疫苗，都屬於mRNA疫苗。
mRNA疫苗也不是沒有缺點，它在正常的儲存環境下只能儲存數天，輝瑞的疫苗如果要遠距離運輸、長期儲存，必須在零下70度的環境中才能儲存六個月。
Moderna公司也在開發mRNA疫苗，他們已經表示比輝瑞的儲存條件更簡單一些，只需要零下20度，但目前moderna公司的疫苗尚未被批准上市。
中國目前還沒有掌握mRNA疫苗的相關技術，所以無法開展此類疫苗的應用試驗，只有一些高校正在開展實驗室研究。
國內的媒體早在半年前就斷言，“這種疫苗的技術太新了，還沒有成功先例，所以也不知道研發過程中前方哪裡可能有坑！從產業角度看，雖然其生產工藝本身並不複雜，但全球多數國家該領域基礎比較薄弱，尚未形成穩定可控的大規模生產供應鏈。所以它的缺點是：無成功先例，多數國家無法大規模生產，可能因價格較貴而難以普及到低收入國家。”
然而，半年後輝瑞的成功讓國內媒體啞口無言，不僅成功了，而且價格並不貴，西方國家都免費為本國國民提供這種疫苗，並已經計劃向相對貧窮的國家提供援助。
不過像巴基斯坦這樣的國家，由於得到了鄰國疫苗的優先供應，可能並不需要西方國家的援助，也為西方國家省下了一大筆錢。
05
“面癱疫苗”從何而來？
正是由於輝瑞疫苗的先進性、有效性、安全性、便利性獨步全球，已經領先了其他國家疫苗一個時代，很多人都坐不住了，不願意接受這個事實，或者不想讓國內的網民瞭解這個事實。
他們開始大規模炮製不真實的資訊，企圖對輝瑞疫苗進行貶低和汙名化。
前有著名專家說，輝瑞疫苗有效性在90%以上，“中國疫苗也差不多”，後有著名主編赤膊上陣，直接宣稱他自己會選擇本國疫苗。
而更多的“網友”自發在網上開展汙名化活動，把輝瑞疫苗稱作“面癱疫苗”“擴大樣本”“給老佛爺試藥”。
原來，輝瑞疫苗獲准上市之前，在接種的人當中有人發生了過敏反應。具體的資料，輝瑞已經全部對外公佈。
首先，疫苗的保護率達到95%。其次，被試驗物件的不良反應主要有疲倦、頭痛、發冷、關節疼痛、發燒等。具體數為：63％的試驗物件有疲倦，55％有頭痛，32％有發冷，24％抱怨關節疼痛，14％有發燒。
另外，美國FDA披露的輝瑞疫苗臨床試驗中，疫苗組21720名志願者出現了4例面癱（都是貝爾面癱，一種最常見的面癱），安慰劑組21728名志願者無人得病。
好在，4人都在3周內康復了，沒有留下後遺症。美國FDA表示，疫苗組中報告面癱的發生率，與一般人群中的背景發病率一致，目前尚無明確的因果關係證據，但還將密切關注事件進展。
目前，人類還沒有明確面癱的發病機制，一般認為可能與病毒感染有關，病毒不會直接損傷神經，而是透過某種免疫機制使神經出現脫髓鞘病變，讓人出現感覺異常和癱瘓。
由於這4例面癱的發病率（0.18%）與正常人群的面癱發病率相當，沒有證據證明面癱的發病與注射mRNA疫苗有關，且這四例都是可逆的，目前都已經恢復。
而一些人把輝瑞疫苗汙名化為“面癱疫苗”，不僅顯得道德素質十分低下，更顯得十分無知。輝瑞疫苗進入市場之後，英國出現了兩例不良反應，但並不是面癱，而是皮疹、呼吸困難和血壓下降等。
這兩位患者都有嚴重的過敏史，並隨身攜帶腎上腺素注射器應急。在無過敏史的健康人中，目前還沒有出現過敏反應的病例。儘管如此，出於對患者負責，專家還是呼籲有過敏史的人暫時不要打疫苗。
除了汙名化輝瑞疫苗以外，國內有部分文章稱，“在輝瑞疫苗試驗期間有六名受試者死亡。”
事實上，在輝瑞疫苗的臨床試驗期間確實有六人死亡，但其中只有兩人在受試組，一人在第二劑疫苗接種62天后死於心臟驟停，另一人在第一劑疫苗接種3天后死於動脈硬化。四人在安慰劑組，一人死於心肌梗塞，另一人死於出血性中風，其餘兩人死因未知。
FDA認為這些死因均為同年齡段中發生率相似的正常事件，與疫苗無關。
有科學常識的人都知道，一種藥物的試驗，不出現不良反應是絕不可能的，除非是中成藥，不良反應都是“尚不明確”，這也被人廣泛誤解為中藥“副作用小”。
在輝瑞疫苗的研製過程中，臨床試驗的資料、結果全部都公開透明，這本身就是對疫苗安全的重要保障，也正因為如此，多個國家都選擇信任輝瑞疫苗，國內也一定會引進這種疫苗，凡是希望透過打疫苗的辦法獲得免疫，同時又對自己的身體高度負責的人，輝瑞疫苗是一個優良的選項。
結語
疫情爆發後，全世界多個國家的機構開展了一場疫苗競賽。很多機構都選用了曾經已經取得成功的成熟技術，如滅活疫苗、重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗等。
但種種研究表明，除了滅活疫苗有效之外，另外兩種路徑研製的疫苗，其有效性和安全性都要打一個大大的問號。
所以國內目前上市的也只有國藥集團生產的滅活疫苗。但滅活疫苗最大的缺點就是產能不足且免疫時間短，也無法對抗病毒的變異，這決定了滅活疫苗大機率不是最終解決方案。
mRNA疫苗是一種比較新的技術，人類雖然已經研究了幾十年，但在輝瑞和biotech合作研發的新冠疫苗上市之前，從來沒有一款mRNA疫苗面世，這足以證明研製mRNA疫苗的困難程度，遠不是早已有成熟技術的滅活疫苗、重組蛋白疫苗或者腺病毒載體疫苗能比。
求穩、求快，使用成熟技術，固然是一種路徑，比如滅活疫苗就是很好的成功例子，但是科技創新不能一味求穩、求快，鼓勵創新就要有耐心、有恆心、放寬心。
最後，採用前途未知的新技術，即使在疫苗競賽中落在後面，並不是什麼丟人的事；而用成熟技術拿了第一，也不是什麼值得自豪的事。
而在疫苗研製階段，有競爭和對抗情緒的雙方不要陷入“比賽”“分個高下”的桎梏中。疫苗管不管用，安不安全，打疫苗需要付出多大代價等等這些問題，才是你我應該關注的焦點。
（END）
｜循跡曉講 ·用文化給生活另一種可能
人類要戰勝一種傳染病，最根本的是徹底阻斷它的傳播，當最後一個病例消失之後，這種傳染病也就隨之消失。
古代，人們有種人痘這種原始的方法來防治天花，但有效率並不高，相反地，接種失敗的後果就是，被接種者感染了天花，並向外散播。
｜愛德華·詹納（1749年5月17日—1823年1月26日） 圖源於網路
18世紀英國醫生愛德華·詹納發展了牛痘接種術，併發明瞭這個與免疫有關的專有名詞“Vaccination”，其中“Vacca”是拉丁語中“牛”的意思，後來的“疫苗”一詞（vaccine）也以“牛”為詞根。
天花最終被人類消滅，得益於現代公共衛生學術和生物科技水平，與天花一樣，絕大多數古代駭人聽聞的傳染病，儘管有各種各樣傳統醫學的辦法去醫治，但幾乎都要到20世紀才被人類徹底戰勝。
此後，幾乎每一種傳染病的出現，人類都會研製相應的疫苗來預防。
而這次全球性的新型冠狀病毒，不僅具有透過呼吸道傳播的特性，而且嚴重干擾了人類的生產生活，不管如何限制社交、封鎖城市，病毒總是能夠逃過人類的嚴防死守，在人群中繼續傳播。
因此，研製出防範新型冠狀病毒的疫苗，是當前生物醫學界最重要的任務。
｜全球進入Ⅱ-Ⅲ期臨床試驗的疫苗 圖源於網路
自從2020年初，多個國家的11種疫苗就相繼進入研究開發週期，這當中有4種疫苗來自中國的公司。身處中文資訊圈中，大部分華人對國外的疫苗研發都不甚瞭解，只知道國內的軍事醫學院、康希諾、國藥集團等機構研製生產的疫苗領先世界。
年中，有中資企業的員工在國內打了實驗性疫苗，然後再去巴巴新幾內亞工作，卻被當地禁止入境，因為當地並不瞭解有關疫苗的資訊，擔心這些疫苗的安全性，在並不富裕、醫療資源匱乏的太平洋島國造成疫情擴散的風險。
而引起這次爭端的主要原因，是疫苗試驗的相關資訊不透明。
作為疫苗的研發方來說，保護相關的科技和商業秘密，保護智慧財產權，是非常正常的。但醫藥類的科研，事關人類的生命健康安全，一旦應用在人身上，就必須慎之又慎，實驗的方法、過程、結果都必須及時對外公佈，尤其是涉及到不同國家的問題，更加不能遮遮掩掩、含糊其辭。
｜2020年12月14日，紐約皇后區，長島猶太醫學中心的米歇爾·切斯特醫生為護士桑德拉·林賽（左）注射由輝瑞和BioNTech研發的新冠疫苗 美聯社圖片
就在大家滿懷期待中中國產疫苗上市之時，在中文資訊圈之外，輝瑞和BioNTech共同開發的疫苗也一直在穩步推進，並最終在2020年12月通過了美國食藥監管局（FDA）的批准，在美國上市。
美國之前，已有四個國家的監管機構批准輝瑞新冠疫苗上市，分別是英國，加拿大，巴林和沙烏地阿拉伯，美國批准之後，新加坡跟進批准了輝瑞的疫苗。同時，國藥集團的疫苗也已經在中東和北非等地獲准上市，再考慮到遲早要上市的國內市場，免不了要有一場有關疫苗的競爭。
我們看到很多人都在為中中國產疫苗站臺，有院士表示，輝瑞疫苗有效率達到90%以上，“中中國產疫苗也差不多”。
｜“美國那些東西的可靠性在我心中大打折扣” 圖源於網路
著名媒體的大主編直接宣稱，他本人會選擇中中國產，因為外國防疫不力，所以美國東西的可靠性就會“大打折扣”。
甚至有網友拿接種輝瑞疫苗之後出現的過敏反應說事，直接把輝瑞疫苗稱作“面癱疫苗”，企圖以此來貶低世界上幾乎所有國家的藥品監管機構，不知道目的是為了抬高誰還是矇騙誰？中中國產疫苗的有效性到底是不是跟輝瑞“差不多”？美國“防疫不力”是不是能得出美國疫苗不可靠的結論？過敏反應又能否用來否定疫苗的有效性呢？這些都不是空口白牙隨便說的，否則跟騙子也沒區別了。
01
簡單的滅活疫苗
研究新冠疫苗是一場國際生物技術科研競賽。目前正在試驗或者上市的疫苗多達一百多種，但這一百多種疫苗都可以主要歸類到體內技術和體外技術兩個大類中。
｜疫苗研發技術路線 圖源於網路
體內技術又可分為病毒載體疫苗和核酸疫苗，其中病毒載體疫苗的主要實現形式有腺病毒載體疫苗和流感病毒載體疫苗，核酸疫苗的實現形式有mRNA疫苗和DNA疫苗。
體外技術則主要就是重組蛋白疫苗和滅活疫苗。目前應用於新冠疫苗研究的主要是腺病毒載體疫苗、mRNA疫苗、重組蛋白疫苗、滅活疫苗四種。
｜進入二三期臨床的疫苗，體外：滅活、重組蛋白；體內：腺病毒載體、RNA、DNA兩大類 圖源於網路
先說滅活疫苗。顧名思義，滅活疫苗是培養病毒，再將其殺死，變成沒有毒性的病毒體，打入人體之後刺激人體免疫系統產生抗體，實現免疫。滅活疫苗是最傳統的疫苗技術，國藥集團的新冠病毒疫苗就是滅活疫苗。滅活疫苗的優點是製備方法簡單快速，安全性比較高，它是應對急性疾病傳播通常採用的手段，我們常見的乙肝疫苗、脊灰滅活疫苗、乙腦滅活疫苗、百白破疫苗等都是滅活疫苗。
｜一支乙肝滅活疫苗 圖源於網路
但是滅活疫苗的缺點也是顯而易見的，它需要大劑量接種，而免疫期卻比較短，時間久了以後，或者病毒變異以後，原來接種的滅活疫苗就不起作用了。
同時，滅活疫苗還有可能造成抗體依賴增強效應，即一些不理想的抗體可以增強病毒感染能力，甚至協助病毒進入原先無法進入的細胞，進而導致病毒大量複製或免疫細胞應答異常，最終使感染者病情加重，導致組織病理損傷。
出了嚴重不良反應之外，滅活疫苗還面臨著生產能不足的窘境。
因為滅活疫苗本質上是病毒，它需要在人工環境中大量培養病毒，才能製作成疫苗。限於病毒繁殖的特性，滅活疫苗每年只能批次生產數千萬支，而中國有十多億人，全球有幾十億人，如果都指望滅活疫苗來免疫，恐怕很多人十年都無法等來疫苗。
｜對於巴鐵來說，中國疫苗確實是最優的選擇 圖源於網路
巴基斯坦和一些非洲國家，可以優先得到國藥集團的滅活疫苗供應，甚至比國內更早、更快，難怪巴基斯坦製藥商協會前主席烏雷曼在接受德國媒體採訪時表示，“中國是最好的選擇”。
但巴基斯坦醫療協會的沙若對德國媒體表示，巴基斯坦當局沒有公佈試驗結果，這也讓人們對疫苗的安全性和有效性表示擔憂。
02
難說成功的腺病毒載體疫苗
腺病毒載體疫苗是以腺病毒作為載體制作的疫苗。
腺病毒是一種沒有外包膜的二十面體雙股脫氧核糖核酸病毒，脫氧核糖核酸就是DNA，因此腺病毒是一種DNA病毒，而冠狀病毒是RNA病毒。將腺病毒改造，作無害化處理，裝入新冠病毒的S蛋白基因，就可以製成腺病毒載體疫苗。
雖然人體接種疫苗之後接觸到的並不是冠狀病毒，但人體的免疫記憶針對的是冠狀病毒中S蛋白與人體細胞的作用，只要人體細胞被無害的含S蛋白的腺病毒侵入過一次，就可能產生抗體。
｜ 圖源於網路
腺病毒載體疫苗製作方法簡單，研製週期短，是世界上比較成熟的技術。
這種疫苗最大的問題在於，如果人曾經感染過腺病毒，體內就已經產生了可以中和腺病毒的抗體，因此裝載了S蛋白的腺病毒載體疫苗就很可能在S蛋白與人體細胞發生作用之前，就受到人體本來就存在的對抗腺病毒的抗體攻擊，因而導致疫苗無效。
這個過程被稱為“預存免疫”。一般來說，經過無害化處理的腺病毒是比較安全的，不容易引起不良反應，也就是說，疫苗的安全性高，但有效性可能不足。
因為腺病毒載體疫苗的技術非常成熟，幾乎沒有什麼難度，幾年前國內團隊就曾以腺病毒載體的形式，在半年內就製備出了埃博拉病毒疫苗。不過由於埃博拉病毒沒有長時間在人群中傳播，這種疫苗的有效性並沒有得到充分檢驗，疫情結束後也就被束之高閣了。
開始新冠病毒疫苗研製之後，國內的陳薇團隊與康希諾合作，繼續研製腺病毒載體的新冠病毒疫苗。與此同時，開展腺病毒載體疫苗研究的有英國的阿斯利康和美國的強生。
但是阿斯利康和強生的疫苗，都在三期臨床試驗階段被叫停。
一般來說，一期臨床主要用來證明疫苗的安全性，二期臨床試驗繼續保證安全性，兼顧疫苗的有效性，需要檢測抗體能不能產生、產生多少、什麼時候產生、持續多長時間等。三期臨床試驗就要在疾病流行區域，透過大量的人群接種，觀察到底有沒有實質上的保護效果。
根據一些傳聞，強生和阿斯利康的疫苗試驗暫停的原因是志願者出現了難以解釋的疾病，但這些說法受到了研發方的否認。
｜研發腺病毒載體疫苗的四家 圖源於網路
康希諾的研究人員認為，強生和阿斯利康選用的載體是黑猩猩的腺病毒，是有可能因為人體不適應而引發強烈的免疫反應，而陳薇團隊使用的是人體腺病毒，相對可能更加安全。
但根據前文所述，強生和阿斯利康之所以選用黑猩猩的腺病毒，是為了防止“預存免疫”導致疫苗無效，而康希諾使用了人體腺病毒，是否會因此而影響有效性呢？出於各種難以言說的原因，我們無法獲取獨立、可信的資料來做出判斷。
至於產能的問題，康希諾已經表示，腺病毒載體疫苗年產能在1億支上下，而國藥集團的滅活疫苗將規劃在明年擴大生產線，達到2-3億支，因此腺病毒載體疫苗的產能也是比較低的，不過1億支的水品已經足夠供應一些友邦了。
03
少受關注的重組蛋白疫苗
重組蛋白疫苗的原理與腺病毒載體類似，即從病毒中提取出最有可能侵入人體的S蛋白，注射到人體，刺激人體產生免疫反應。
比較成功的重組蛋白疫苗是乙型肝炎表面抗原疫苗。
因為高質量高純度疫苗蛋白的生產技術已經十分成熟，重組蛋白疫苗看似是一條可以大規模生產疫苗的技術路線。在產能的問題上，要遠遠優於滅活疫苗和腺病毒載體疫苗。
｜重組蛋白疫苗的一般流程 圖源於網路
蛋白有多種多樣的組成方式，S蛋白只有正確地組織成類病毒樣顆粒才具有生物學活性，並被人體免疫系統識別，類似於讓S蛋白“表達”出本身的特性，在生物學上被稱作“表達系統”。
而重組蛋白疫苗的缺點是難以找到好的表達系統，重組蛋白的抗原性受到所選用表達系統的影響，會產生不一樣的免疫效應，因此在製備疫苗時就需對錶達系統進行謹慎選擇。所以，重組蛋白疫苗的免疫原性不高是一個普遍的問題。
世界上有多個團隊都在研製重組蛋白疫苗。法國製藥巨頭賽諾菲就是用了重組蛋白技術研發疫苗，並被寄予厚望，但疫苗的研發在後期遭到了阻礙。
｜賽諾菲和葛蘭素史克公司合作研製的新冠病毒疫苗推遲上市 圖源於網路
推遲上市的主要原因就是他們的重組蛋白疫苗未能在老年人中產生強烈的免疫反應。而中科院與智飛生物合作研發的重組蛋白疫苗已經於11月18日在國內啟動三期臨床試驗，實驗結果顯示，疫苗有很好的安全性和免疫原性。
不解的是，除了最傳統的滅活疫苗之外，目前使用更新技術研究的疫苗，只要國內和國外都同時存在研究的，國內的進展和實驗結果都是“安全”、“有效”，而國外卻不是安全性有問題，就是有效性有問題。
但不管是國內還是國外，結果都一樣，那就是尚未上市。那麼國內所宣傳的“安全”、“有效”和國外宣佈的“暫停”、“推遲”其實並沒有實際區別。
04
已經上市的mRNA疫苗
滅活疫苗是最傳統的第一代疫苗技術，而基因工程疫苗則是第二代疫苗技術，包括了腺病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗等。而核酸疫苗則是第三代疫苗技術，在新冠疫苗當中，mRNA疫苗就屬於第三代最新的核酸疫苗。
傳統疫苗技術，不管是滅活還是基因工程，其本質都是向人體內注射病毒的變體，或是病毒的“屍體”（滅活），或是帶有入侵人體主要構件的病毒體（腺病毒載體），或是直接注射入侵人體的主要病毒構件（重組蛋白）。
｜mRNA在真核細胞中的互動作用。Pre-mRNA經由轉錄被創造出來；在經過增加5"端帽、剪接和加上多聚腺苷酸尾鏈之後成為mRNA，被運送到細胞質，然後由核糖體進行翻譯產生蛋白質。圖源於網路
新型的mRNA疫苗則不同。
mRNA又稱信使RNA，它由DNA轉錄而來，是RNA聚合酶從DNA中複製一段資訊到mRNA中。mRNA與細胞接觸後，再把它帶有的資訊轉錄到細胞中。
mRNA疫苗帶有病毒的某種資訊，進入人體後，會在人體細胞中轉錄，讓人體細胞製造出一種蛋白質或者蛋白質片段，從而觸發人體的免疫反應。
當真正的病毒進入人體，這種產生抗體的免疫反應可以保護人體免受感染。
根據以上原理，mRNA疫苗相當於可以給人體細胞提供一種“指導”，使其能夠製造一種無害的“刺突蛋白”。這種刺突蛋白存在於新冠病毒表面。當mRNA疫苗注射入人體後，就把指令（mRNA）輸送到細胞內部，細胞會利用它們來製造蛋白質片段。蛋白質片段形成後，細胞會分解指令並擺脫它們。
細胞將蛋白質片段顯示在表面後，人體免疫系統認識到這種蛋白質不屬於正常的人體細胞，便會建立免疫反應和製造抗體。
根據mRNA疫苗的優良特性，首先它不會像滅活疫苗一樣，一旦滅活失敗就可能讓人感染新冠病毒，其次mRNA疫苗也不會像腺病毒載體疫苗一樣，因為人體可能已經識別了腺病毒而產生“預存免疫”，最後，mRNA也不存在蛋白表達體系選擇的問題，不需要苦苦尋找一種有效的表達體系讓S蛋白能夠被人體識別。
鑑於mRNA疫苗的優良特性，它是目前為止最優秀的新冠疫苗。
雖然法國賽諾菲在重組蛋白疫苗研發方面失敗了，但他們也正在研發mRNA疫苗，同時，美國輝瑞和德國拜恩泰科（BioNTech）合作研發的疫苗，以及Moderna等團隊和公司所研製的疫苗，都屬於mRNA疫苗。
mRNA疫苗也不是沒有缺點，它在正常的儲存環境下只能儲存數天，輝瑞的疫苗如果要遠距離運輸、長期儲存，必須在零下70度的環境中才能儲存六個月。
Moderna公司也在開發mRNA疫苗，他們已經表示比輝瑞的儲存條件更簡單一些，只需要零下20度，但目前moderna公司的疫苗尚未被批准上市。
中國目前還沒有掌握mRNA疫苗的相關技術，所以無法開展此類疫苗的應用試驗，只有一些高校正在開展實驗室研究。
國內的媒體早在半年前就斷言，“這種疫苗的技術太新了，還沒有成功先例，所以也不知道研發過程中前方哪裡可能有坑！從產業角度看，雖然其生產工藝本身並不複雜，但全球多數國家該領域基礎比較薄弱，尚未形成穩定可控的大規模生產供應鏈。所以它的缺點是：無成功先例，多數國家無法大規模生產，可能因價格較貴而難以普及到低收入國家。”
然而，半年後輝瑞的成功讓國內媒體啞口無言，不僅成功了，而且價格並不貴，西方國家都免費為本國國民提供這種疫苗，並已經計劃向相對貧窮的國家提供援助。
不過像巴基斯坦這樣的國家，由於得到了鄰國疫苗的優先供應，可能並不需要西方國家的援助，也為西方國家省下了一大筆錢。
05
“面癱疫苗”從何而來？
正是由於輝瑞疫苗的先進性、有效性、安全性、便利性獨步全球，已經領先了其他國家疫苗一個時代，很多人都坐不住了，不願意接受這個事實，或者不想讓國內的網民瞭解這個事實。
他們開始大規模炮製不真實的資訊，企圖對輝瑞疫苗進行貶低和汙名化。
前有著名專家說，輝瑞疫苗有效性在90%以上，“中國疫苗也差不多”，後有著名主編赤膊上陣，直接宣稱他自己會選擇本國疫苗。
而更多的“網友”自發在網上開展汙名化活動，把輝瑞疫苗稱作“面癱疫苗”“擴大樣本”“給老佛爺試藥”。
原來，輝瑞疫苗獲准上市之前，在接種的人當中有人發生了過敏反應。具體的資料，輝瑞已經全部對外公佈。
首先，疫苗的保護率達到95%。其次，被試驗物件的不良反應主要有疲倦、頭痛、發冷、關節疼痛、發燒等。具體數為：63％的試驗物件有疲倦，55％有頭痛，32％有發冷，24％抱怨關節疼痛，14％有發燒。
另外，美國FDA披露的輝瑞疫苗臨床試驗中，疫苗組21720名志願者出現了4例面癱（都是貝爾面癱，一種最常見的面癱），安慰劑組21728名志願者無人得病。
好在，4人都在3周內康復了，沒有留下後遺症。美國FDA表示，疫苗組中報告面癱的發生率，與一般人群中的背景發病率一致，目前尚無明確的因果關係證據，但還將密切關注事件進展。
目前，人類還沒有明確面癱的發病機制，一般認為可能與病毒感染有關，病毒不會直接損傷神經，而是透過某種免疫機制使神經出現脫髓鞘病變，讓人出現感覺異常和癱瘓。
由於這4例面癱的發病率（0.18%）與正常人群的面癱發病率相當，沒有證據證明面癱的發病與注射mRNA疫苗有關，且這四例都是可逆的，目前都已經恢復。
而一些人把輝瑞疫苗汙名化為“面癱疫苗”，不僅顯得道德素質十分低下，更顯得十分無知。輝瑞疫苗進入市場之後，英國出現了兩例不良反應，但並不是面癱，而是皮疹、呼吸困難和血壓下降等。
這兩位患者都有嚴重的過敏史，並隨身攜帶腎上腺素注射器應急。在無過敏史的健康人中，目前還沒有出現過敏反應的病例。儘管如此，出於對患者負責，專家還是呼籲有過敏史的人暫時不要打疫苗。
除了汙名化輝瑞疫苗以外，國內有部分文章稱，“在輝瑞疫苗試驗期間有六名受試者死亡。”
事實上，在輝瑞疫苗的臨床試驗期間確實有六人死亡，但其中只有兩人在受試組，一人在第二劑疫苗接種62天后死於心臟驟停，另一人在第一劑疫苗接種3天后死於動脈硬化。四人在安慰劑組，一人死於心肌梗塞，另一人死於出血性中風，其餘兩人死因未知。
FDA認為這些死因均為同年齡段中發生率相似的正常事件，與疫苗無關。
有科學常識的人都知道，一種藥物的試驗，不出現不良反應是絕不可能的，除非是中成藥，不良反應都是“尚不明確”，這也被人廣泛誤解為中藥“副作用小”。
在輝瑞疫苗的研製過程中，臨床試驗的資料、結果全部都公開透明，這本身就是對疫苗安全的重要保障，也正因為如此，多個國家都選擇信任輝瑞疫苗，國內也一定會引進這種疫苗，凡是希望透過打疫苗的辦法獲得免疫，同時又對自己的身體高度負責的人，輝瑞疫苗是一個優良的選項。
結語
疫情爆發後，全世界多個國家的機構開展了一場疫苗競賽。很多機構都選用了曾經已經取得成功的成熟技術，如滅活疫苗、重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗等。
但種種研究表明，除了滅活疫苗有效之外，另外兩種路徑研製的疫苗，其有效性和安全性都要打一個大大的問號。
所以國內目前上市的也只有國藥集團生產的滅活疫苗。但滅活疫苗最大的缺點就是產能不足且免疫時間短，也無法對抗病毒的變異，這決定了滅活疫苗大機率不是最終解決方案。
mRNA疫苗是一種比較新的技術，人類雖然已經研究了幾十年，但在輝瑞和biotech合作研發的新冠疫苗上市之前，從來沒有一款mRNA疫苗面世，這足以證明研製mRNA疫苗的困難程度，遠不是早已有成熟技術的滅活疫苗、重組蛋白疫苗或者腺病毒載體疫苗能比。
求穩、求快，使用成熟技術，固然是一種路徑，比如滅活疫苗就是很好的成功例子，但是科技創新不能一味求穩、求快，鼓勵創新就要有耐心、有恆心、放寬心。
最後，採用前途未知的新技術，即使在疫苗競賽中落在後面，並不是什麼丟人的事；而用成熟技術拿了第一，也不是什麼值得自豪的事。
而在疫苗研製階段，有競爭和對抗情緒的雙方不要陷入“比賽”“分個高下”的桎梏中。疫苗管不管用，安不安全，打疫苗需要付出多大代價等等這些問題，才是你我應該關注的焦點。
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