牛頓在其1665年5月20日的一份手稿中已有微積分的記載，在這份手稿中，牛頓引進了一種帶雙點的字母，它相當於導數的齊次形式。因此，有人將這一日作為微積分的光榮誕生日。事實上，牛頓對微積分的研究以運動學為背景開始於1664年秋，就在這一年，牛頓已經對微積分有了較為清楚的認識。

1665年夏至1667年春，牛頓在家鄉躲避瘟疫期間，對微積分的研究取得了突破性進展。據牛頓自述，1665年11月，他發明正流數術(微分法)，次年5月建立反流數術(積分法)。1666年10月，牛頓將前兩年的研究成果整理成一篇總結性論文——《流數簡論》，這也是歷史上第一篇系統的微積分文獻，標誌著微積分的誕生。在以後20餘年的時間裡，牛頓始終不渝地努力改進、完善自己的微積分學說，先後完成三篇微積分論文：《運用無窮多項方程的分析學》(簡稱《分析學》，1669年)、《流數法與無窮級數》(簡稱《流數法》，1671年)、《曲線求積術》(簡稱《求積術》，1691年)。

它們反映了牛頓微積分學說的發展過程。然而牛頓的這些有關微積分的論文並沒有及時公開發表，他的微積分學說的公開表述最早出現在1687年出版的力學名著《自然哲學的數學原理》一書中。因此，《原理》也成為數學史上的劃時代著作。

牛頓對自己的科學著作的發表，態度非常謹慎，他的最成熟的微積分著述《曲線求積術》直到1704年才以《光學》的附錄形式發表，其他的論文發表得更晚，《分析學》在牛頓去世後才公開發表。

微積分產生後，其運算的完整性和應用的廣泛性充分顯示了這一新的數學工具的威力，微積分迅速地成為研究自然科學的有力工具。