自然殺傷細胞(natural killer cell，NK)是機體重要的免疫細胞，不僅與抗腫瘤、 抗病毒感染和免疫調節有關，而且在某些情況下參與超敏反應和自身免疫性疾病的發生，能夠識別靶細胞、殺傷介質。

由於NK細胞的殺傷活性無MHC限制，不依賴抗體，因此稱為自然殺傷活性。NK細胞胞漿豐富，含有較大的嗜天青顆粒，顆粒的含量與NK細胞的殺傷活性呈正相關。NK細胞作用於靶細胞後殺傷作用出現早，在體外1小時、體內4小時即可見到殺傷效應。NK細胞的靶細胞主要有某些腫瘤細胞（包括部分細胞系）、病毒感染細胞、某些自身組織細胞（如血細胞）、寄生蟲等，因此NK細胞是機體抗腫瘤、抗感染的重要免疫因素，也參與第Ⅱ型超敏反應和移植物抗宿主反應。

要說到腫瘤細胞免疫治療界的扛把子，那非CAR-T療法莫屬！

目前FDA批准的CAR-T療法，對於特定的血液腫瘤型別總體緩解率都能達到80%以上，這些治療方法已經證實可以誘發的顯著反應—即使是生存期僅僅幾個月的晚期癌症患者也可以完全根除，在某些情況下強烈響應持續數月甚至數年。

CAR-T療法雖好，但是對於大部分患者來說還是望塵莫及。且不說在美國其費用較為高昂，普通人家無法承受。另一個原因在於目前僅有血液腫瘤獲批，實體瘤尚在早期研究中。

近兩年，一種新的癌症細胞療法逐漸受到關注。研究人員說，自然殺傷（NK）細胞作為一種細胞抗癌療法更具潛力，它可能會更安全，更便宜，更快速。

CAR-T之父Carl June博士力挺NK細胞療法

隨著科學界對免疫細胞更深入的探索，NK細胞的抗腫瘤性逐漸被挖掘。

如今，就連冠名“CAR-T之父”的CAR-T發明者Carl June教授也力挺NK細胞療法。

賓夕法尼亞大學教授Carl June博士

對於NK細胞療法的未來，Carl June教授非常期待，他說，NK細胞療法可能顯著推進腫瘤免疫學領域。而且，他相信NK細胞和T細胞領域具有極大的協同作用，這種組合可能有助於患有嚴重疾病的患者。

認識人體抗癌第一道防線—NK細胞

人體有兩種免疫系統：先天免疫和適應性免疫。適應性免疫的“主力軍”包括B細胞和T細胞，能對“敵人”形成長期記憶，再次遇到則激發出強大殺傷力，而先天免疫主要依靠NK細胞。

NK細胞被定義為CD3-CD16+CD56+的淋巴細胞，是人體第三類淋巴細胞，又被譽為天然免疫的核心細胞，約佔淋巴細胞迴圈數的5%~15%。其表面缺少T細胞和B細胞的特異性標誌如TCR和Smlg，曾稱為裸細胞。NK細胞最厲害的地方是，不需要抗原遞呈過程，不用別人通風報信，就可以直接、快速將外來異物（病毒細菌感染細胞、癌細胞、衰老細胞等）就地正法。

右圖中綠色框中紅色面積明顯大於左圖，代表CD16+/CD56+細胞含量多，即經過12天的培養，NK細胞越來越多

抗癌“奇兵”：NK細胞的獨特之處

與其他抗癌免疫細胞相比，如細胞毒性T細胞或樹突狀細胞，NK細胞殺滅腫瘤和病毒感染細胞的作用更強、更有效。它的啟用不依賴於腫瘤細胞表面抗原，也不需要像T細胞一樣，要經過免疫系統的抗原辨識反應才確定“攻擊”目標。NK細胞遊弋在全身血管行使免疫監視功能，它能在第一時間發現並啟動免疫防禦功能，迅速殺死病變、癌變的細胞，因此被醫學界公認為抗癌第一道防線。

正常人每天會新陳代謝數百萬個細胞，其中上百個會產生癌變。健康人的NK細胞免疫功能足夠強大，可以及時地清理癌變的細胞。但對於癌症患者來說，一方面，腫瘤的生長阻礙了NK細胞在骨髓內的分化、成熟；另一方面，因為癌細胞的侵害，身體中殘存的NK細胞戰鬥力極弱，普遍存在免疫功能低下、不能有效識別、殺滅癌細胞的情況。所以，健康時的NK細胞比得病時的細胞活性更強、殺傷力更勝一籌。

直觀瞭解一下超高畫質顯微鏡下的NK細胞攻擊並消滅癌細胞(如下圖）

“攻擊"

“瓦解”

"消滅"

NK細胞免疫療法在實體瘤中大放異彩

MD安德森癌症中心的免疫治療專家Katy Rezvani說，NK細胞是集功效、安全性和相對易用性為一體理想細胞療法。

第一，NK細胞不需要抗原呈遞，起效更快速。

第二，NK細胞具有更廣譜的抗腫瘤作用。

第三，沒有嚴重的副作用。

上述諸多特點都無不在彰顯，對抗實體瘤，NK細胞可能比T細胞更具優勢！

1

肝癌：疾病控制率達71.4%！NK細胞療法對抗肝癌殺傷力強勁！

肝癌可分為原發性肝癌和繼發性肝癌，其中繼發性肝癌較為少見。原發性肝癌發病隱秘性強，早期診斷難且進展快，是導致癌症死亡的主要原因之一。

目前肝癌的主要治療手段為手術切除，由於患者確診時大多已處於中晚期，預後較差，有時會採用放射治療和介入治療。對部分不適合手術的患者，只能採用保守治療，效果並不理想。

據近期科學家研究發現，在原發性肝癌組織中，NK細胞數量明顯比其它正常組織中要低，且NK細胞的活性顯著降低，而體外培養的 NK 細胞對肝癌細胞表現出明顯的殺傷作用。這意味著，NK細胞免疫療法在肝癌治療中有著極大的應用價值。

最近一篇發表在《Journal of Modern Oncology（現代腫瘤醫學）》雜誌上關於自然殺傷細胞治療肝癌的前瞻性研究中，來自暨南大學附屬復大腫瘤醫院腫瘤研究所的醫學者們對2016 年2月~2017年9月收治的17例肝癌患者進行了NK細胞免疫治療，向患者體內注射了在體外增殖的高活性NK細胞，並對患者病情進行了追蹤觀察和檢測。

治療結果令人驚喜！經NK細胞免疫治療後，所有患者的客觀緩解率為14.3%，疾病控制率為71.4%；從短期臨床療效上看，接受療程數多的患者療效稍好於接受療程數少的患者；且治療前後，患者均無不良反應出現，充分說明了NK細胞免疫療法的安全性、有效性。

想尋求NK細胞療法或CAR-NK細胞療法及其他國內外治療新技術幫助，且經濟條件允許的情況下，患者可以先將病歷提交至無癌家園醫學部進行初步評估。

2

肺癌：國內首個NK細胞聯合PD-1治療非小細胞肺癌成績斐然！

除了上述療效外，人類自然殺傷NK細胞也會表達PD-1，並且也具有延長晚期NSCLC患者生存的潛力，那麼，將PD-1或者其他抗體藥物和NK聯合起來會不會組成抗癌的王炸呢？

如抗EGFR的西妥昔單抗，西妥昔單抗可以啟用NK細胞的ADCC效應（抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用），並啟動NK細胞的適應性免疫應答。

目前這項猜想已被實錘！研究證實檢查點治療與其他NK指導的免疫治療相結合，可以針對目前對現有療法無反應的多種型別的腫瘤。

近期，一項由廣東省蛋白質組學重點實驗室姜勇教授團隊帶領開展的研究，證實了派姆單抗加同種異體NK細胞在先前接受過治療的晚期NSCLC患者中安全有效。

這項研究的結果非常振奮人心，輸注擴增的NK細胞後，患者的NK細胞數量顯著增加，抗癌效果倍增。

1.派姆單抗聯合NK細胞療法的治療效果是單純採用派姆單抗治療組近1倍（客觀緩解率：36.5% vs 18.5%），並且腫瘤顯著縮小。

2.血液中的迴圈腫瘤細胞顯著減少，腫瘤生物標記物下降，這說明NK細胞能夠透過靶向血液中的腫瘤細胞清除體內殘餘的腫瘤細胞，來防止癌症的復發轉移，這對於所有的腫瘤患者都是意義重大的。

3.總生存期和無進展生存期顯著延長。

此外，公認的迴圈腫瘤細胞（CTC）減少能夠反映NK細胞透過靶向血液中的CTC來防止轉移並減輕殘餘腫瘤負荷。此研究是目前所知的第一個研究派姆單抗和NK細胞輸注聯合使用的安全性和有效性試驗，派姆單抗聯合NK細胞在先前接受過治療的PD-L1+晚期非小細胞肺癌患者中提高了生存率。

該研究結果表明，將抗PD-1或抗PD-L1抗體與NK細胞聯合使用可增強抗腫瘤作用，併為先前接受過PD-L1+晚期治療的非小細胞肺癌患者提供潛在的治療策略。

3

結直腸癌：臍帶血NK細胞，為結直腸癌患者帶來新的治療選擇！

中國的研究團隊發表在《Human Gene Therapy》雜誌上的一篇論文中，研究者成功地將臍帶血（UCB）中的NK細胞透過膜結合白細胞介素(IL)- 21進行擴增，命名為eUCB-NK細胞。在動物試驗中，證明了臍帶血NK細胞具有較強的體內抗腫瘤活性，適用於晚期結直腸癌患者。聯合貝伐單抗可以增加 NK細胞浸潤，發揮更好的治療效果。

4

胃癌：胃癌NK療法CYNK-101潛力巨大！FDA授予雙重認定！

2022年1月，FDA授予全新的細胞療法-基因修飾、凍存人胎盤造血幹細胞衍生自然殺傷（NK）細胞CYNK-101療法快速通道資格。

2022年2月15日，FDA再次授予CYNK-101療法孤兒藥資格，與標準化療、抗HER2抗體曲妥珠單抗（trastuzumab）和PD-1抑制劑Keytruda聯用，一線治療區域性晚期不可切除或轉移性晚期 HER2陽性胃癌或胃食管結合部腺癌患者！

NK細胞療法針對多種型別的腫瘤！

NK細胞中的PD-1在幾種癌症中高表達，包括頭頸癌，甲狀腺癌，霍奇金淋巴瘤（HL），消化道癌（食道癌，肝癌，大腸癌，胃癌和膽道癌），乳腺癌，卡波濟肉瘤，腎細胞癌和多發性骨髓瘤。當PD-L1陰性的腫瘤對抗PD-L1治療有反應時，這種作用可能是由PD-L1+NK細胞介導的。PD-L1+用抗PD-L1處理的NK細胞顯示出增強的啟用和效應子功能。

給NK細胞裝上“彈頭”，CAR-NK殺傷力倍增

目前用於腫瘤免疫治療的NK細胞策略有：體外活化的自體或異體NK細胞治療；聯合NK細胞和單抗藥（如免疫檢查點抑制劑）來誘導抗體特異的細胞毒性；構建CAR-NK細胞免疫療法。而CAR-T細胞療法取得的成功激發了人們對用CAR基因修飾NK細胞來增強其殺腫瘤能力的熱情。

CAR-NK就是利用基因工程給NK細胞加入一個能識別腫瘤細胞，並且同時啟用NK細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體。嵌合抗原受體能顯著提高NK細胞療效特異性。這個思路和CAR-T的構建類似：CAR包括胞外的識別結構域（如scFv）識別腫瘤特異性抗原；一個跨膜結構域，和一個胞內訊號結構域（CD3ζ 鏈）可以誘導NK細胞的活化。

大放異彩，CAR-NK療法在實體瘤中的成就不容小覷

1 創新CAR-NK療法FT536獲FDA批准用於臨床試驗

2022年1月10日，Fate Therapeutics公司宣佈，美國FDA已批准FT536的新藥臨床研究（IND）申請。FT536是一款經過多重工程修飾、誘導多能幹細胞（iPSC）衍生的“即用型”嵌合抗原受體（CAR）自然殺傷（NK）細胞療法。

FT536表達一種特異性靶向I類主要組織相容性複合體（MHC）相關蛋白A和B（MICA/MICB）α3結構域的新型CAR。

MICA和MICB屬於應激蛋白，在許多實體瘤上高水平表達。癌細胞經常透過MICA/B的α1和α2結構域的蛋白水解脫落來逃逸免疫細胞識別。此前有研究發現，靶向MICA/B的α3結構域的抗體能夠特異性地阻止MICA/B脫落，恢復NK細胞介導的免疫力。

此次FT536獲批臨床應用，表明MICA和MICB正在成為廣泛的實體瘤中令人興奮的癌症免疫療法靶標，而FT536也代表了一種靶向這些應激誘導配體的新型治療策略。關於此款療法的多中心I期臨床試驗開展的腫瘤型別包括：晚期非小細胞肺癌、結直腸癌、頭頸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。

2 “現貨型”CAR-NK療法向“癌王”胰腺癌發起進攻

2022年1月6日，在國際胃腸病領域權威雜誌《Gastroenterology》刊登了希望之城國家醫學中心和細胞療法創新公司CytoImmune Therapeutics合作開發的重磅研究，研究結果顯示，以前列腺幹細胞抗原（PSCA）為靶點的“現成”的CAR-NK療法能夠顯著抑制胰腺癌。

這款被稱為CYTO NK-203的治療方法，是一種現成的同種異體 CAR-NK 細胞療法，源自臍帶血，並具有提高 NK 細胞安全性和殺傷功效的一種潛在的療法。

CYTO NK-203在人類轉移性胰腺癌小鼠模型中效果顯著，在小鼠體內持續存活超過90天，顯著延長其壽命，且未顯示出治療相關毒性，這項臨床前研究支援該療法在今年進入人體臨床試驗。

研究團隊認為這種CAR-NK療法對胰腺癌治療充滿希望，原因有兩個：首先，該療法基於精準醫學方法，靶向胰腺癌患者的特殊靶點——PSCA；這是一種免疫療法，使用工程化的人類自然殺傷細胞，被改造為專門攻擊癌細胞。

此外，由於前列腺幹細胞抗原（PSCA）在胃癌、前列腺癌中也同樣高表達，因為這款CAR-NK細胞療法同樣對胃癌和前列腺癌的治療充滿希望。

3 國內首個“現貨型”CAR-NK臨床試驗獲藥監局批准

2021年11月11日，國家藥監局藥品審評中心通過了一款中國自主研發的針對“晚期上皮性卵巢癌治療的靶向間皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受體NK細胞（CAR-NK）注射液”（簡稱：CAR-NK注射液）的臨床試驗申請。

此款CAR-NK療法的研發有利於提高卵巢癌的治療效果和改善患者生活質量。而且“現貨型”的產品可進行標準化批次生產，從而擴大治療機會，減少治療成本，臨床普及性較高。

4 1年生存率翻一倍，CAR-NK療法在實體瘤中療效暴增

近期，《臨床腫瘤研究》雜誌釋出了一項針對肺癌的2期臨床試驗。熱休克蛋白70（Hsp70）在70%左右的中晚期肺癌中高表達，NK細胞在體外先用Hsp70啟用，相當於在體外先讓NK細胞與未來的敵人先遭遇、先“結仇”，然後回輸給病人，讓NK細胞在體內正式與癌細胞殊死搏鬥——這樣一種在體外先用抗原肽刺激、賦予NK細胞一定特異性的作法，是近年來研究的熱點。

這項臨床試驗一共入組了16例III期非小細胞肺癌患者，一組接受傳統的放化療綜合治療，一組接受放化療聯合Hsp70預激的NK細胞回輸治療。

結果顯示：Hsp70預激的NK細胞回輸治療，配合傳統的放化療，可以將1年的生存率從33%翻倍到67%，初步結果振奮人心。

5 晚期非小細胞肺癌患者採用改良CAR-NK治療後，腫瘤顯著縮小！

國內研究者們首先在體外驗證了CCCR-NK92細胞對肺癌細胞系的殺傷作用，最後，在人肺癌NOG小鼠皮下異種移植模型中進行了動物實驗，用 CCCR-NK92 細胞處理的小鼠的腫瘤體積明顯小於對照組，在實驗小鼠中未觀察到明顯的毒副作用。

此後，他們設計了一項II期臨床試驗來評估CCCR-NK92 細胞療法的療效和安全性。

2017年2月2日，69歲的女性患者被確診為非小細胞肺癌，影像結果顯示顱內轉移，而基因檢測顯示 Exon-19 19-del 突變和 T790 突變，以及肺組織中 PD-L1 表達≥1%。她第一次服用吉非替尼 3 個月。然而，由於疾病進展，她改用奧希替尼 10 個月。之後，她因顱內轉移於 2018 年 7 月 13 日接受了頭部放療。3個月後給予靶向治療藥物和區域性放療，然後於2018年9月27日進行評估。她因害怕副作用拒絕化療。考慮到她的條件合適，她參加了包含用於 NSCLC 的 CCCR-NK92 細胞的臨床試驗。

經3週期的治療後，CT影象顯示細胞療法在治療腫瘤方面具有一定的療效。具體來說，左肺包裹的胸腔內液體從46.22mm減少到 33.59mm（圖 2A ~2C），而前氣管-後腔靜脈間質區域的淋巴結從11.3mm減少到8.55mm（圖2B~2D）。

6 採用靶向NKG2D的CAR-NK細胞治療結直腸癌，安全且可行！

在2020年一篇廣州醫科大學的碩士學位論文中，中國研究學者採用靶向NKG2D的CAR-NK細胞治療結直腸癌患者，其初步療效值得肯定，且具有安全性。

本研究中，採用區域性輸注 NKG2Dp CAR-NK的方式治療了3 例轉移性結直腸癌患者。前兩例患者腹腔輸注低劑量 CAR-NK 細胞後，可觀察看腹水生成量減慢以及腹水樣本中腫瘤細胞的數量急劇減少。第三例肝轉移瘤患者採用超聲引導下瘤內經皮注射和腹腔內灌注方式輸注 CAR-NK細胞後，多普勒超聲可見肝部腫瘤快速縮小，正電子發射斷層掃描（PET-CT）提示經治療的肝病灶為完全代謝反應。3 例患者在治療過程中均無出現3級或以上的不良事件。

第3例患者多普勒超聲成像顯示區域性注射 CAR-NK 細胞降低肝轉移病灶腫瘤負荷

CAR-NK 細胞治療後肝轉移病灶 PEC-CT 結果對比圖

（患者肝Ⅵ段的最大氟脫氧葡萄糖（FDG）攝取值從 8.2 降至 0.14，經評估為完全代謝緩解）

本項研究結果初步顯示 NKG2D mRNA CAR-NK細胞區域性輸注治療轉移性結直腸癌患者具有安全性和可行性，為腫瘤免疫治療提供了一種新的策略。

除了上述提到的國內外臨床研究外，CAR-NK細胞還對膠質母細胞瘤和神經母細胞瘤、肝癌等的療效頗佳，特異性識別和高效殺傷乳腺癌腫瘤細胞，對多發性骨髓瘤療效顯著。

NK細胞治療前景廣闊，未來可期！

CAR-NK細胞療法是一個很有前途的臨床研究領域，對某些癌症患者具有良好的安全性和初步療效。與CAR-T細胞相比，CAR-NK細胞具有自己獨特的優點，但仍面臨著一些挑戰。這些挑戰包括細胞增殖的改善，使細胞毒性的啟用更有效，以及最終找到NK細胞的最佳重建方法。相信解決好這些問題，基於NK細胞優秀的抗腫瘤血統，極有可能在CAR修飾的武裝下為腫瘤治療帶來新的突破。

鑑於CAR-T的成功、CAR-NK的快速發展，將CAR工程技術沿襲用於其他型別免疫細胞的工程化改造引起了研究者們極大的興趣。

詳情請戳：用免疫細胞治病救命！CAR-T、CAR-NK、CAR-NKT、CAR-M療法直擊各大癌種！

相關文章：這個殺手不太冷——看NK細胞如何捍衛在抗癌第一線

抗癌的天生戰士，NK細胞療法有望成為免疫治療界的新寵